Melanotan II vs PT-141 : différences et état des études

Le Melanotan II et le PT-141 sont souvent confondus, et ce n’est pas étonnant. Tous deux sont issus des mêmes recherches à l’université de l’Arizona, partagent la même séquence de sept acides aminés et agissent sur la même famille de récepteurs. Ils ne diffèrent que par un seul groupe chimique en bout de chaîne.

Leurs destins ont pourtant divergé. Le PT-141, ou brémélanotide, a passé de grands essais cliniques et il est un médicament autorisé aux États-Unis depuis 2019. Le Melanotan II n’a jamais dépassé le stade de petites études pilotes, et les autorités de plusieurs pays mettent en garde contre lui. Nous comparons ci-dessous l’origine, la structure, les récepteurs, les études chez l’humain et la réglementation des deux substances. À la fin, nous expliquons comment les distinguer sur un certificat d’analyse.

Les principales différences en bref

• Structure : la même chaîne cyclique de sept acides aminés. Le Melanotan II se termine par un groupe amide (–NH₂), le PT-141 par un acide libre (–OH).
• Récepteurs : les deux substances activent plusieurs récepteurs de la mélanocortine à la fois, le PT-141 surtout MC1R et MC4R.
• Objectif initial : le Melanotan II a été développé pour bronzer sans soleil, le PT-141 dès le départ pour la fonction sexuelle.
• Données chez l’humain : le Melanotan II ne compte que de petites études pilotes de 1996 à 2000. Le PT-141 a passé un programme de phase 3 avec plus de 1 200 femmes.
• Réglementation : le PT-141 est le médicament sur ordonnance Vyleesi aux États-Unis, mais il n’est pas autorisé dans l’UE. Le Melanotan II n’est autorisé nulle part.

Une origine commune : du bronzage à la fonction sexuelle

L’histoire des deux substances commence avec l’α-MSH, l’hormone qui déclenche la production de pigment dans la peau. À partir des années 1980, l’équipe de Victor Hruby, Mac Hadley et Robert Dorr, à l’université de l’Arizona, en a conçu des versions synthétiques plus stables. D’abord est né le Melanotan I linéaire (aujourd’hui l’afamélanotide, autorisé), puis, à la fin des années 1980, le Melanotan II, plus court et cyclique.

Le Melanotan II devait à l’origine permettre de bronzer sans soleil. Mais dès la première étude pilote de 1996, menée avec trois volontaires, une découverte inattendue est apparue : en plus d’une peau plus foncée, les hommes présentaient des érections spontanées. La recherche s’est donc tournée vers la fonction sexuelle et, en 1998, une petite étude en aveugle a montré des érections chez 8 hommes sur 10 souffrant de dysfonction érectile psychogène.

L’entreprise américaine Palatin Technologies a poursuivi ces travaux. Une revue de Hadley et Dorr publiée en 2006 décrit le PT-141 comme un nouvel analogue du Melanotan II, que la société développait pour traiter les dysfonctions sexuelles chez l’homme et la femme. Nous revenons plus en détail sur l’histoire du Melanotan II dans l’article Melanotan II : histoire, mécanisme d’action et études.

Les structures côte à côte

Les deux molécules sont des heptapeptides cycliques. Elles possèdent les mêmes sept acides aminés et le même cycle, formé par une liaison entre l’acide aspartique et la lysine. Elles ne diffèrent que par le dernier maillon : le Melanotan II porte un groupe amide à son extrémité, le brémélanotide un acide carboxylique libre. Dans la formule, cela fait un atome d’azote et un atome d’hydrogène de moins, et un atome d’oxygène de plus.

Les formules et les masses proviennent de la base de données PubChem ; les données sur le brémélanotide proviennent aussi de la notice américaine de Vyleesi.

Récepteurs : pourquoi le PT-141 n’est pas « propre » non plus

Il existe cinq récepteurs de la mélanocortine, et chacun contrôle quelque chose de différent. MC1R, dans la peau, déclenche la production de pigment foncé ; MC3R et MC4R, dans le cerveau, interviennent dans l’équilibre énergétique, l’appétit et la fonction sexuelle. MC2R, dans les glandes surrénales, répond à l’hormone ACTH, et MC5R influence l’activité des glandes.

Le Melanotan II est un agoniste non sélectif : il active MC1R, MC3R, MC4R et MC5R. D’où son large éventail d’effets, de la pigmentation à la baisse d’appétit en passant par les érections. Le brémélanotide est souvent présenté comme une substance ciblant MC4R. La notice américaine de Vyleesi indique pourtant que le brémélanotide active les récepteurs de façon non sélective et agit le plus fortement sur MC1R, puis sur MC4R, MC3R, MC5R et MC2R.

Cela a des conséquences concrètes. La forte activité sur MC1R explique pourquoi un assombrissement de la peau et des gencives apparaît même avec le médicament autorisé. Dans les essais de phase 3, il a touché 1 % des femmes. Dans une autre étude où la substance était administrée chaque jour, des taches pigmentaires sont apparues chez 38 % des participantes et n’ont pas disparu chez toutes après l’arrêt. La principale différence entre les deux substances ne tient donc pas à la sélectivité, mais à la rigueur avec laquelle elles ont été étudiées.

Ce qu’ont montré les études chez l’humain

Melanotan II : de petites études pilotes

• 1996 : étude pilote avec trois hommes en bonne santé (Life Sciences). La pigmentation de la peau a augmenté, et des érections spontanées, des étirements et des bâillements sont apparus.
• 1998 : étude croisée en double aveugle avec 10 hommes souffrant de dysfonction érectile psychogène (Journal of Urology). Une érection est survenue chez 8 hommes sur 10. Nausées passagères, étirements et bâillements et baisse de l’appétit étaient plus fréquents qu’avec le placebo.
• 2000 : étude chez des hommes souffrant de dysfonction érectile avec des facteurs de risque organiques (Urology), au résultat similaire.

Le Melanotan II n’a jamais fait l’objet de grands essais contrôlés de phase 3. Les données systématiques sur sa sécurité en administration prolongée font donc défaut.

PT-141 : du spray nasal au médicament autorisé

Palatin a d’abord testé le brémélanotide sous forme de spray nasal chez des hommes souffrant de dysfonction érectile. Une étude publiée en 2004 a montré qu’il provoquait des érections de façon statistiquement significative plus souvent que le placebo, chez des hommes en bonne santé comme chez des patients. Dans des études ultérieures plus vastes, l’administration nasale a toutefois nettement augmenté la pression artérielle chez une partie des participants. L’entreprise a donc abandonné la forme nasale à la fin des années 2000 pour passer à une injection sous-cutanée.

Parallèlement, l’attention s’est déplacée vers les femmes atteintes d’un trouble du désir sexuel hypoactif (HSDD). Deux essais de phase 3 de conception identique, appelés RECONNECT, ont inclus 1 267 femmes non ménopausées et ont duré 24 semaines. Par rapport au placebo, le brémélanotide a augmenté de façon statistiquement significative le désir sexuel et réduit la détresse associée. En valeur absolue, les variations sur les échelles des questionnaires étaient modestes.

L’agence américaine du médicament (FDA) a autorisé le brémélanotide le 21 juin 2019 sous le nom de Vyleesi. Il est destiné aux femmes non ménopausées atteintes d’un trouble du désir sexuel hypoactif acquis et généralisé, qui ne s’explique ni par une autre maladie, ni par des problèmes relationnels, ni par l’effet de médicaments. Selon la notice, l’effet indésirable le plus fréquent était la nausée (40 % contre 1,3 % sous placebo). Le médicament augmente aussi temporairement la pression artérielle, d’environ 6 mmHg au maximum pour la systolique, et ralentit le rythme cardiaque. Les valeurs reviennent généralement à leur niveau initial en 12 heures. Nous revenons plus en détail sur la recherche clinique sur le brémélanotide dans l’article PT-141 : mécanisme d'action et recherche clinique.

Réglementation

Le PT-141 (brémélanotide) est un médicament sur ordonnance aux États-Unis depuis 2019. Il n’est pas autorisé dans l’Union européenne. En dehors des pharmacies, il est vendu comme substance de recherche sous le nom de PT-141.

Le Melanotan II n’est autorisé comme médicament dans aucun pays. Une revue publiée en 2017 dans l’International Journal of Dermatology indique que les autorités sanitaires de nombreux pays ont mis en garde contre l’usage non encadré des Melanotan I et II. Les auteurs résument aussi des cas de modification de grains de beauté et quatre cas décrits de mélanome apparus pendant l’utilisation ou peu après. Ils soulignent toutefois qu’aucun lien de causalité n’a été démontré.

Les deux substances ont un parent autorisé dans la même famille. L’afamélanotide, le Melanotan I d’origine, est autorisé dans l’UE et aux États-Unis pour une maladie rare, la protoporphyrie érythropoïétique. Il montre que la recherche sur les mélanocortines peut aboutir à un médicament autorisé, à condition de passer par des essais en bonne et due forme.

Comment les distinguer sur un certificat d’analyse

Comme les deux substances ne diffèrent que par l’extrémité de la chaîne, ni le nom sur l’étiquette ni la pureté HPLC ne suffisent. L’HPLC indique la part du composant principal, pas son identité. Ce qui compte, c’est la spectrométrie de masse (MS) :

• La masse monoisotopique du Melanotan II est d’environ 1023,5 Da, celle du brémélanotide d’environ 1024,5 Da. La différence est d’un peu moins d’un dalton.
• Les peptides apparaissent souvent dans le spectre sous forme d’ions doublement chargés [M+2H]²⁺. Pour le Melanotan II, cela donne environ m/z 512,8, pour le brémélanotide environ m/z 513,3. L’écart n’est donc que d’environ une demi-unité.

Pour ces deux substances, recherchez sur le certificat une masse mesurée indiquée au moins au dixième près, et pas seulement un chiffre arrondi. L’appareil doit aussi avoir une résolution suffisante pour séparer les deux pics. Nous expliquons comment lire un certificat dans l’article Certificat d’analyse d’un peptide : comment lire un CoA.

Ce que propose Arion Peptides

Notre catalogue comprend les deux substances sous forme de poudre lyophilisée en flacon : PT-141 10 mg et Melanotan II 10 mg. Les certificats d’analyse des lots Arion Bios sont disponibles sur la page certificats d’analyse. Les produits sont destinés exclusivement à des fins de laboratoire et de recherche.

Questions fréquentes

Le PT-141 est-il la même chose que le Melanotan II ?

Non. Ils ont la même séquence de sept acides aminés, mais le Melanotan II se termine par un groupe amide et le PT-141 par un acide libre. Ce sont deux molécules différentes, de masses molaires différentes.

Pourquoi le PT-141 agit-il aussi sur la pigmentation ?

Parce qu’il active les récepteurs de la mélanocortine de façon non sélective, et le plus fortement MC1R, qui déclenche la production de pigment dans la peau. L’assombrissement de la peau ou des gencives figure aussi dans la notice du médicament autorisé Vyleesi.

Lequel est autorisé comme médicament ?

Seul le brémélanotide (PT-141), aux États-Unis sous le nom de Vyleesi, pour les femmes non ménopausées atteintes d’un trouble du désir sexuel hypoactif acquis. Il n’est pas autorisé dans l’UE. Le Melanotan II n’est autorisé nulle part.

Pourquoi le Melanotan II n’a-t-il pas fait l’objet d’essais cliniques comme le PT-141 ?

Les travaux ont été poursuivis par Palatin, qui a développé le brémélanotide jusqu’à son autorisation. Le Melanotan II en est resté aux petites études pilotes de 1996 à 2000.

Comment savoir quelle substance contient un échantillon ?

Grâce à la spectrométrie de masse du certificat d’analyse. Une masse monoisotopique d’environ 1023,5 Da correspond au Melanotan II, d’environ 1024,5 Da au brémélanotide. L’écart étant faible, une mesure précise est nécessaire.

En résumé

Le Melanotan II et le PT-141 forment la paire chimiquement la plus proche que l’on puisse trouver parmi les peptides de recherche : même séquence, même cycle, et une différence portant sur un seul groupe en bout de chaîne. Leurs destins ont pourtant divergé. Le Melanotan II en est resté aux études pilotes, et les autorités mettent en garde contre lui. Le brémélanotide a passé un programme de phase 3 et il est un médicament autorisé aux États-Unis, avec toutefois des nausées, une hausse passagère de la pression artérielle et un assombrissement de la peau comme effets indésirables connus.

Pour la recherche, une chose en découle avant tout : avec des molécules aussi proches, une identité vérifiée est essentielle. La réponse vient d’un certificat d’analyse avec une spectrométrie de masse précise.

Sources

1. Dorr RT, Lines R, Levine N et al., « Evaluation of Melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study », Life Sciences, 1996;58(20):1777–1784. DOI : 10.1016/0024-3205(96)00160-9
2. Wessells H, Fuciarelli K, Hansen J et al., « Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study », Journal of Urology, 1998;160(2):389–393 : pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
3. Hadley ME, Dorr RT, « Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization », Peptides, 2006;27(4):921–930. DOI : 10.1016/j.peptides.2005.01.029
4. Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D et al., « PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction », Annals of the New York Academy of Sciences, 2003;994:96–102. DOI : 10.1111/j.1749-6632.2003.tb03167.x
5. Diamond LE, Earle DC, Rosen RC et al., « Double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy males and patients with mild-to-moderate erectile dysfunction », International Journal of Impotence Research, 2004;16(1):51–59. DOI : 10.1038/sj.ijir.3901139
6. Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D et al., « Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials », Obstetrics & Gynecology, 2019;134(5):899–908. DOI : 10.1097/AOG.0000000000003500
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10. PubChem, « Bremelanotide, CID 9941379 » : pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
11. EMA, « Scenesse (afamelanotide), EPAR » : ema.europa.eu