Arizona, années 1980 et 1990. Une équipe de chercheurs de l’Université de l’Arizona poursuit une idée audacieuse : et si la peau pouvait bronzer sans passer des heures au soleil ? Un pigment plus foncé la protégerait naturellement, et l’on n’aurait plus besoin de s’exposer aux rayons UV qui augmentent le risque de cancer de la peau.
C’est de cette idée qu’est né le peptide Melanotan II, également connu sous le nom de Melanotan 2 ou, en abrégé, MT-II. Et au bout du compte, il a fait tout autre chose que ce que ses créateurs avaient prévu.
L’hormone qui ordonne à votre corps de bronzer
Lorsque vous vous exposez au soleil, votre organisme libère une hormone appelée α-MSH (hormone stimulant les mélanocytes alpha). Elle donne un ordre clair aux cellules pigmentaires de la peau, les mélanocytes : produire de la mélanine. Résultat : le bronzage.
Il y a cependant un problème. L’α-MSH naturellement produite par l’organisme est dégradée très rapidement, ce qui la rend inutilisable comme médicament. Les chercheurs de l’Université de l’Arizona ont donc entrepris de concevoir des analogues plus stables et plus puissants :
- Le premier fut le Melanotan I linéaire (aujourd’hui appelé afamélanotide). Sawyer, Hruby, Hadley et leurs collègues l’ont décrit en 1980 dans la revue PNAS comme un analogue « hautement puissant » de l’α-MSH, à l’activité biologique exceptionnellement prolongée.
- Est ensuite arrivé le Melanotan II, plus court et bien plus puissant, doté d’une structure cyclique. Grâce à un pont lactame, il résiste mieux à la dégradation enzymatique : il agit donc plus longtemps et à des doses plus faibles.
Le système des mélanocortines : un réseau dont on parle peu
Pour comprendre pourquoi le Melanotan II est si intéressant, il faut s’intéresser au système sur lequel il agit. Le système des mélanocortines est l’un des réseaux de signalisation les plus polyvalents du corps humain. Selon la revue de Gantz et Fong (American Journal of Physiology, 2003), il se compose :
- de peptides mélanocortines, tous issus d’un même gène précurseur, la POMC (pro-opiomélanocortine) ; parmi eux figurent l’α-MSH et l’ACTH, l’hormone qui contrôle les glandes surrénales,
- de cinq récepteurs des mélanocortines (MC1R à MC5R),
- de deux antagonistes endogènes, qui freinent au contraire l’activité des récepteurs (la protéine agouti et l’AgRP),
- de deux protéines accessoires, qui modulent le fonctionnement des récepteurs.
Selon cette même revue, la recherche a confirmé le rôle de ce système dans la pigmentation, l’inflammation et l’homéostasie énergétique. Autrement dit, le système qui détermine la couleur de votre peau intervient aussi dans votre sensation de faim. C’est précisément ce qui en fait une cible si intéressante pour la recherche pharmacologique.
Une molécule, plusieurs serrures
Chacun des cinq récepteurs contrôle une fonction différente. Le Melanotan II agit comme un passe-partout : il n’est pas sélectif et active les récepteurs MC1R, MC3R, MC4R et MC5R. Le seul récepteur sur lequel il n’agit pratiquement pas est le MC2R, le récepteur de l’ACTH situé dans les glandes surrénales.
| Récepteur | Localisation principale | Ce qu’il contrôle |
|---|---|---|
| MC1R | mélanocytes de la peau | production du pigment foncé eumélanine, c’est-à-dire le bronzage |
| MC2R | cortex surrénalien | réponse à l’ACTH (le Melanotan II n’agit pas sur lui) |
| MC3R | cerveau (hypothalamus) | homéostasie énergétique |
| MC4R | cerveau (hypothalamus) | appétit, désir sexuel et érection |
| MC5R | glandes exocrines | production de sébum et d’autres sécrétions |
Voilà pourquoi une seule molécule présente un spectre d’action aussi étonnamment large.
L’étude qui a pris une tout autre direction (1996)
En 1996, la revue Life Sciences publie la première étude pilote du Melanotan II chez l’humain. Trois volontaires masculins en bonne santé reçoivent le peptide par voie sous-cutanée pendant deux semaines. La pigmentation de la peau augmente sur le visage, le haut du corps et les fesses, y compris sur des zones qui ne sont normalement pas exposées au soleil. Les auteurs indiquent en outre que des doses cumulées nettement plus faibles qu’avec l’ancien Melanotan I ont suffi.
Mais les chercheurs observent aussi un phénomène que personne n’avait anticipé : les participants présentent des érections spontanées durant de 1 à 5 heures, accompagnées d’un curieux complexe d’étirements et de bâillements. Une expérience sur le bronzage devient ainsi le point de départ de l’une des pistes de recherche les plus fascinantes sur la fonction sexuelle.
8 sur 10 : un résultat que personne n’attendait
Les chercheurs ne laissent pas cette piste se refroidir. En 1998, ils publient dans le Journal of Urology une étude croisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des hommes atteints de dysfonction érectile psychogène :
- 8 hommes sur 10 présentent une érection cliniquement manifeste après l’administration de Melanotan II.
- Une rigidité supérieure à 80 % dure en moyenne 38 minutes, contre 3 minutes sous placebo.
- Les effets indésirables (nausées, étirements et bâillements, baisse de l’appétit) sont transitoires et aucun n’a nécessité de traitement.
Une étude de suivi publiée en 2000 dans la revue Urology teste le Melanotan II chez des hommes atteints de dysfonction érectile et présentant des facteurs de risque organiques. Chez eux aussi, le peptide déclenche une érection bien plus souvent que le placebo, et les participants rapportent une augmentation du désir sexuel. Une synthèse de la même équipe indique que le Melanotan II a provoqué une érection chez 17 hommes sur 20, et ce en l’absence de stimulation sexuelle. Une hausse du désir a été rapportée après 68 % des administrations de Melanotan II, contre 19 % sous placebo.
Le point essentiel était l’endroit où la substance agit. Les médicaments classiques comme le sildénafil renforcent la réponse des vaisseaux sanguins. Le Melanotan II agit au niveau central, dans le cerveau. Pour la science, c’était une preuve solide que le système des mélanocortines joue un rôle clé dans la sexualité.
Trois héritiers : des médicaments nés de la recherche sur les mélanocortines
Le Melanotan II lui-même n’a jamais fait l’objet de grands essais cliniques de phase III. Mais la recherche sur les mélanocortines, dans laquelle il a joué un rôle central, a ouvert la voie à trois médicaments approuvés par l’agence américaine du médicament, la FDA :
- Brémélanotide (Vyleesi) : proche parent direct du Melanotan II, développé précisément pour son effet sur la fonction sexuelle. La FDA l’a approuvé le 21 juin 2019 pour le traitement du trouble du désir sexuel hypoactif (TDSH, ou HSDD en anglais), acquis et généralisé, chez la femme non ménopausée. Détail intéressant : selon la FDA, environ 1 % des patientes des essais cliniques ont présenté un assombrissement de la peau ou des gencives. La « signature » pigmentaire de la famille des Melanotan se retrouve donc ici aussi.
- Afamélanotide (Scenesse) : le Melanotan I d’origine, le grand frère. La FDA l’a approuvé le 8 octobre 2019 pour prévenir les réactions phototoxiques chez l’adulte atteint de protoporphyrie érythropoïétique, une maladie rare dans laquelle la lumière provoque des réactions douloureuses. Il est également autorisé dans l’Union européenne.
- Setmélanotide (Imcivree) : il ne dérive pas directement du Melanotan II, mais c’est un agoniste du même récepteur MC4R, qui régule la faim. La FDA l’a approuvé en novembre 2020 pour l’obésité due à de rares anomalies génétiques (déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR). Ses indications ont depuis été étendues, notamment au syndrome de Bardet-Biedl.
La quête initiale d’un bronzage plus sûr a ainsi indirectement contribué au traitement de la dysfonction sexuelle, de la photosensibilité et de l’obésité génétique.
Chronologie : d’une hormone de la peau aux médicaments approuvés par la FDA
| Année | Étape clé |
|---|---|
| 1980 | Une équipe de l’Université de l’Arizona décrit dans PNAS un analogue hautement puissant de l’α-MSH, le futur Melanotan I. |
| 1989 | Le même groupe publie dans le Journal of Medicinal Chemistry des analogues lactames cycliques de l’α-MSH, dont dérive le Melanotan II. |
| 1994 | Une étude du Journal of Pharmaceutical Sciences examine les propriétés physico-chimiques du Melanotan II en tant que peptide potentiel de prévention du cancer de la peau. |
| 1996 | Première étude pilote du Melanotan II chez l’humain (Life Sciences) : pigmentation cutanée et érections inattendues. |
| 1997 | Une étude publiée dans Nature montre que le Melanotan II réduit la prise alimentaire chez la souris via les récepteurs des mélanocortines. |
| 1998 | Étude en double aveugle dans le Journal of Urology : érections chez 8 hommes sur 10 atteints de dysfonction érectile psychogène. |
| 2000 | Une étude publiée dans Urology confirme l’effet chez des hommes présentant des facteurs de risque organiques. |
| 2019 | La FDA approuve le brémélanotide (Vyleesi) et l’afamélanotide (Scenesse). |
| 2020 | La FDA approuve le setmélanotide (Imcivree), un agoniste du récepteur MC4R. |
Ce qu’a montré la recherche animale
En laboratoire, le Melanotan II est devenu l’un des principaux outils de référence pour l’étude du système des mélanocortines :
- Appétit : une étude de référence publiée dans Nature (1997) a montré que le Melanotan II réduit la prise alimentaire chez la souris via les récepteurs des mélanocortines du cerveau. Elle a contribué à mettre en évidence le rôle du MC4R dans la régulation de la faim, c’est-à-dire la voie même que cible aujourd’hui le setmélanotide.
- Neurosciences : une étude publiée dans PLoS One (2019) a montré que le Melanotan II inversait plusieurs caractéristiques de type autistique dans un modèle murin d’activation immunitaire maternelle, notamment en améliorant le comportement social.
Ces résultats proviennent de modèles animaux et n’ont pas encore été confirmés par des études contrôlées chez l’humain.
Pourquoi le Melanotan II reste si important pour la recherche
Plus de trente ans après sa création, le Melanotan II demeure une substance très utilisée en laboratoire, et ce pour plusieurs raisons :
- C’est un étalon. Lors du développement de nouveaux peptides plus sélectifs, il sert d’agoniste de référence permettant de comparer la puissance des nouvelles molécules et les récepteurs sur lesquels elles agissent.
- Il aide à démêler les fonctions des récepteurs. Comme il active quatre des cinq récepteurs des mélanocortines, son association avec des bloqueurs sélectifs permet de déterminer quel récepteur est responsable de quel effet.
- Il est stable. Sa structure cyclique le protège d’une dégradation rapide, ce qui facilite le travail en laboratoire par rapport à l’α-MSH endogène.
- Il dispose d’une littérature abondante. Des décennies de données publiées offrent une base solide aux nouvelles études.
Profil chimique du Melanotan II
À des fins de recherche, il est utile de connaître les caractéristiques de base de la substance :
| Paramètre | Valeur |
|---|---|
| Nom | Melanotan II (MT-II) |
| Type | heptapeptide cyclique synthétique, analogue de l’α-MSH |
| Séquence | Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ |
| Formule brute | C₅₀H₆₉N₁₅O₉ |
| Masse molaire | environ 1024,2 g/mol |
| Numéro CAS | 121062-08-6 |
| Récepteurs cibles | MC1R, MC3R, MC4R, MC5R (agoniste non sélectif) |
Questions fréquentes
Le Melanotan II est-il la même chose que la mélatonine ?
Non. Les noms sont souvent confondus, mais il s’agit de substances totalement différentes. La mélatonine est une hormone qui régule le sommeil. Le Melanotan II est un analogue synthétique de l’hormone α-MSH.
Quelle est la différence entre le Melanotan I et le Melanotan II ?
Le Melanotan I (afamélanotide) est un peptide linéaire plus long, qui cible principalement la pigmentation. Le Melanotan II est plus court, cyclique et plus puissant, et il active plusieurs récepteurs des mélanocortines à la fois. C’est pourquoi, outre la pigmentation, il agit aussi sur la fonction sexuelle et l’appétit.
Le Melanotan II est-il la même chose que le PT-141 ?
Non, mais ce sont de proches parents. Le PT-141 (brémélanotide) est issu du Melanotan II et a été développé en se concentrant sur la fonction sexuelle. Il est approuvé par la FDA sous le nom de Vyleesi depuis 2019.
Pourquoi le Melanotan II agit-il sur tant de choses à la fois ?
Parce qu’il n’est pas sélectif. Il active quatre des cinq récepteurs des mélanocortines, et chacun d’eux régit un domaine différent : pigmentation, homéostasie énergétique, appétit, sexualité ou activité glandulaire.
Quelle est la différence entre l’eumélanine et la phéomélanine ?
Ce sont les deux principaux types de mélanine. L’eumélanine est un pigment brun foncé à noir qui fait bronzer la peau et la protège mieux des UV. La phéomélanine est un pigment jaune-rouge, typique par exemple des cheveux roux, qui protège moins bien des UV. L’activation du récepteur MC1R oriente la production de pigment vers l’eumélanine.
En quoi l’action du Melanotan II diffère-t-elle de celle du sildénafil ?
Le sildénafil agit sur les vaisseaux sanguins du pénis et renforce une réponse déjà déclenchée par une stimulation sexuelle. Le Melanotan II agit dans le cerveau via les récepteurs des mélanocortines. C’est pourquoi, dans les études, il a provoqué des érections même sans stimulation sexuelle, et les participants ont rapporté une augmentation du désir sexuel.
Pourquoi associe-t-on le Melanotan II au bronzage ?
Parce qu’il active le récepteur MC1R des mélanocytes, qui déclenche la production du pigment foncé eumélanine. Dans la première étude de 1996, la pigmentation a augmenté même sur des parties du corps qui ne sont normalement pas exposées au soleil.
Que signifie la mention « research use only » ?
La mention « research use only » (RUO), c’est-à-dire « réservé à un usage de recherche », signifie que la substance est destinée à la recherche en laboratoire et à la recherche scientifique, par exemple à l’étude des récepteurs ou à des modèles cellulaires. Il ne s’agit ni d’un médicament ni d’un complément alimentaire, et elle n’est pas destinée à un usage chez l’humain.
Pourquoi le certificat d’analyse (CoA) est-il important pour les peptides de recherche ?
Le certificat d’analyse (Certificate of Analysis, CoA) atteste que la substance contenue dans le flacon correspond bien à ce qui est déclaré. Il comprend généralement un résultat de CLHP (chromatographie en phase liquide à haute performance, ou HPLC), qui indique la pureté, ainsi que des données de spectrométrie de masse (SM), qui confirment l’identité de la molécule. C’est essentiel pour la recherche : sans pureté ni identité vérifiées, les résultats d’une expérience ne sont pas fiables.
Le Melanotan II est-il autorisé en tant que médicament ?
Non. Le Melanotan II n’est autorisé en tant que médicament ni par la FDA, ni par l’Agence européenne des médicaments (EMA), ni par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Il est disponible exclusivement en tant que substance de recherche (research use only). Ses proches parents, le brémélanotide (Vyleesi) et l’afamélanotide (Scenesse), sont en revanche approuvés.
En résumé
Le Melanotan II est l’une des plus belles histoires de la pharmacologie moderne, qui montre que la science trouve souvent autre chose que ce qu’elle cherchait. Il devait offrir un bronzage plus sûr. Il a en réalité contribué à montrer que le cerveau contrôle le désir sexuel et la faim via les récepteurs des mélanocortines, et a participé à un cheminement qui a abouti à des médicaments approuvés par la FDA. Pour les chercheurs, il reste un précieux outil de recherche pour comprendre un système qui relie la peau, le cerveau, l’appétit et la sexualité.
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Sources
- Sawyer TK, Sanfilippo PJ, Hruby VJ, Engel MH, Heward CB, Burnett JB, Hadley ME. « 4-Norleucine, 7-D-phenylalanine-α-melanocyte-stimulating hormone: a highly potent α-melanotropin with ultralong biological activity ». PNAS, 1980 : pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Al-Obeidi F, Castrucci AM, Hadley ME, Hruby VJ. « Potent and prolonged acting cyclic lactam analogues of α-melanotropin: design based on molecular dynamics ». Journal of Medicinal Chemistry, 1989;32(12):2555–2561 : experts.arizona.edu
- Lan EL, Ugwu SO et al. « Preformulation studies with melanotan II: a potential skin cancer chemopreventive peptide ». Journal of Pharmaceutical Sciences, 1994.
- Dorr RT et al. « Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study ». Life Sciences, 1996;58(20):1777–1784 : experts.arizona.edu
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- Wessells H, Gralnek D et al. « Effect of an alpha-melanocyte stimulating hormone analog on penile erection and sexual desire in men with organic erectile dysfunction ». Urology, 2000;56:641–646 : experts.arizona.edu
- Wessells H, Levine N, Hadley ME, Dorr R, Hruby V. « Melanocortin receptor agonists, penile erection, and sexual motivation: Human studies with Melanotan II ». International Journal of Impotence Research : experts.arizona.edu
- Hadley ME, Dorr RT. « Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization ». Peptides, 2006;27(4):921–930 : pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD. « Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome ». Nature, 1997 : experts.arizona.edu
- Minakova E et al. « Melanotan-II reverses autistic features in a maternal immune activation mouse model of autism ». PLoS One, 2019 : pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Gantz I, Fong TM. « The melanocortin system ». American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 2003.
- « Observations on the Evolution of the Melanocortin Receptor Gene Family: Distinctive Features of the Melanocortin-2 Receptor ». Frontiers in Neuroscience, 2013. DOI : 10.3389/fnins.2013.00028
- Approbation de Vyleesi (brémélanotide) par la FDA, 21 juin 2019 : biospace.com
- Drugs.com – historique d’approbation de Scenesse (afamélanotide) : drugs.com
- EMA – Scenesse, rapport européen public d’évaluation (EPAR) : ema.europa.eu
- Drugs.com – historique d’approbation d’Imcivree (setmélanotide) : drugs.com
- Wikipédia – Melanotan II (formule brute, masse molaire, numéro CAS) : en.wikipedia.org