Melanotan II a PT-141: różnice i co wykazały badania

Melanotan II i PT-141 są często mylone i trudno się temu dziwić. Oba powstały w ramach tych samych badań na University of Arizona, mają tę samą sekwencję siedmiu aminokwasów i działają na tę samą rodzinę receptorów. Różnią się jedną grupą chemiczną na końcu łańcucha.

Mimo to ich losy potoczyły się zupełnie inaczej. PT-141, fachowo bremelanotyd, przeszedł duże badania kliniczne i od 2019 roku jest w USA zarejestrowanym lekiem. Melanotan II nie wyszedł poza małe badania pilotażowe, a urzędy w kilku krajach przed nim ostrzegają. Poniżej porównujemy pochodzenie, budowę, receptory, badania u ludzi i regulacje obu substancji. Na końcu wyjaśniamy, jak odróżnić je w certyfikacie analizy.

Najważniejsze różnice w skrócie

• Budowa: ten sam cykliczny łańcuch siedmiu aminokwasów. Melanotan II kończy się grupą amidową (–NH₂), PT-141 wolnym kwasem (–OH).
• Receptory: obie substancje aktywują jednocześnie kilka receptorów melanokortynowych, PT-141 najsilniej MC1R i MC4R.
• Pierwotny cel: Melanotan II rozwijano z myślą o opaleniźnie bez słońca, PT-141 od początku z myślą o funkcjach seksualnych.
• Dowody u ludzi: Melanotan II ma tylko małe badania pilotażowe z lat 1996–2000. PT-141 przeszedł program fazy 3 z udziałem ponad 1200 kobiet.
• Regulacje: PT-141 jest w USA lekiem na receptę Vyleesi, w UE nie jest dopuszczony. Melanotan II nie jest nigdzie zarejestrowany.

Wspólne pochodzenie: od opalania do funkcji seksualnych

Historia obu substancji zaczyna się od hormonu α-MSH, który w skórze uruchamia wytwarzanie pigmentu. Zespół Victora Hruby’ego, Maca Hadleya i Roberta Dorra z University of Arizona od lat 80. projektował jego trwalsze syntetyczne wersje. Najpierw powstał liniowy Melanotan I (dziś zarejestrowany afamelanotyd), a pod koniec lat 80. krótszy, cykliczny Melanotan II.

Melanotan II miał pierwotnie pomóc w opalaniu bez słońca. Już pierwsze badanie pilotażowe z 1996 roku z udziałem trzech ochotników przyniosło jednak nieoczekiwane odkrycie: oprócz ciemniejszej skóry u mężczyzn pojawiały się spontaniczne erekcje. Badania skierowały się więc ku funkcjom seksualnym, a w 1998 roku małe zaślepione badanie wykazało erekcje u 8 z 10 mężczyzn z psychogennymi zaburzeniami erekcji.

Do tych badań nawiązała amerykańska firma Palatin Technologies. Praca przeglądowa Hadleya i Dorra z 2006 roku opisuje PT-141 jako nowy analog Melanotanu II, który firma rozwijała w leczeniu zaburzeń seksualnych u mężczyzn i kobiet. Więcej o historii Melanotanu II piszemy w artykule Melanotan II: historia, mechanizm działania i badania.

Budowa obok siebie

Obie cząsteczki są cyklicznymi heptapeptydami. Mają te same siedem aminokwasów i ten sam pierścień, który powstaje dzięki wiązaniu między kwasem asparaginowym a lizyną. Różnią się tylko ostatnim ogniwem: Melanotan II ma na końcu grupę amidową, bremelanotyd wolny kwas karboksylowy. We wzorze oznacza to o jeden atom azotu i wodoru mniej i o jeden atom tlenu więcej.

Wzory i masy pochodzą z bazy PubChem, dane o bremelanotydzie również z amerykańskiej charakterystyki produktu Vyleesi.

Receptory: dlaczego również PT-141 nie jest „czysty”

Receptorów melanokortynowych jest pięć i każdy steruje czymś innym. MC1R w skórze uruchamia wytwarzanie ciemnego pigmentu, MC3R i MC4R w mózgu uczestniczą w regulacji bilansu energetycznego, apetytu i funkcji seksualnych. MC2R w nadnerczach reaguje na hormon ACTH, a MC5R wpływa na pracę gruczołów.

Melanotan II jest nieselektywnym agonistą: aktywuje MC1R, MC3R, MC4R i MC5R. Stąd jego szeroki zakres działania, od pigmentacji przez zmniejszony apetyt po erekcje. Bremelanotyd często opisuje się jako substancję ukierunkowaną na MC4R. Amerykańska charakterystyka produktu Vyleesi podaje jednak, że bremelanotyd aktywuje receptory nieselektywnie i najsilniej działa na MC1R, a dopiero potem na MC4R, MC3R, MC5R i MC2R.

Ma to praktyczne konsekwencje. Silne działanie na MC1R wyjaśnia, dlaczego nawet przy zarejestrowanym leku pojawia się ściemnienie skóry i dziąseł. W badaniach fazy 3 wystąpiło u 1% kobiet. W innym badaniu, w którym substancję podawano codziennie, przebarwienia pojawiły się u 38% uczestniczek i nie u wszystkich zniknęły po odstawieniu. Główna różnica między obiema substancjami nie dotyczy więc selektywności. Polega na tym, jak dokładnie zostały zbadane.

Co wykazały badania u ludzi

Melanotan II: małe badania pilotażowe

• 1996: badanie pilotażowe z udziałem trzech zdrowych mężczyzn (Life Sciences). Wzrosła pigmentacja skóry, pojawiły się spontaniczne erekcje, przeciąganie się i ziewanie.
• 1998: podwójnie zaślepione badanie krzyżowe z udziałem 10 mężczyzn z psychogennymi zaburzeniami erekcji (Journal of Urology). Erekcja wystąpiła u 8 z 10 mężczyzn. Przemijające nudności, przeciąganie się i ziewanie oraz zmniejszony apetyt występowały częściej niż po placebo.
• 2000: badanie u mężczyzn z zaburzeniami erekcji i organicznymi czynnikami ryzyka (Urology) z podobnym wynikiem.

Melanotan II nigdy nie przeszedł dużych kontrolowanych badań fazy 3. Brakuje więc systematycznych danych o jego bezpieczeństwie przy długotrwałym podawaniu.

PT-141: od aerozolu do nosa do zarejestrowanego leku

Palatin najpierw testował bremelanotyd jako aerozol do nosa u mężczyzn z zaburzeniami erekcji. Badanie opublikowane w 2004 roku wykazało, że u zdrowych mężczyzn i u pacjentów wywoływał erekcję statystycznie istotnie częściej niż placebo. W kolejnych, większych badaniach u części uczestników podanie donosowe wyraźnie podnosiło jednak ciśnienie krwi. Firma zrezygnowała więc pod koniec pierwszej dekady XXI wieku z postaci donosowej i przeszła na wstrzyknięcie podskórne.

Jednocześnie uwaga przesunęła się na kobiety z zaburzeniem obniżonego popędu seksualnego (HSDD). Dwa identycznie zaprojektowane badania fazy 3 o nazwie RECONNECT objęły 1267 kobiet przed menopauzą i trwały 24 tygodnie. W porównaniu z placebo bremelanotyd statystycznie istotnie zwiększył pożądanie seksualne i zmniejszył związany z jego brakiem stres. W wartościach bezwzględnych zmiany na skalach kwestionariuszy były umiarkowane.

Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła bremelanotyd 21 czerwca 2019 roku pod nazwą Vyleesi. Jest przeznaczony dla kobiet przed menopauzą z nabytym, uogólnionym zaburzeniem obniżonego popędu seksualnego, którego nie wyjaśnia inna choroba, problemy w związku ani działanie leków. Według charakterystyki produktu najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności (40% wobec 1,3% po placebo). Lek przejściowo podnosi też ciśnienie krwi, skurczowe maksymalnie o około 6 mmHg, i zwalnia tętno. Wartości zwykle wracają do wyjściowych w ciągu 12 godzin. Więcej o badaniach klinicznych bremelanotydu piszemy w artykule PT-141: mechanizm działania i badania kliniczne.

Regulacje

PT-141 (bremelanotyd) jest w USA od 2019 roku lekiem na receptę. W Unii Europejskiej nie jest dopuszczony. Poza aptekami sprzedaje się go jako substancję badawczą pod nazwą PT-141.

Melanotan II nie jest zarejestrowany jako lek w żadnym kraju. Przegląd opublikowany w 2017 roku w International Journal of Dermatology podaje, że przed nieregulowanym stosowaniem Melanotanu I i II ostrzegały urzędy zdrowia w wielu krajach. Autorzy podsumowują też opisy przypadków zmian w znamionach i cztery opisane przypadki czerniaka, które pojawiły się w trakcie stosowania lub krótko po nim. Jednocześnie podkreślają, że związek przyczynowy nie został udowodniony.

Obie substancje mają zarejestrowanego krewnego z tej samej rodziny. Afamelanotyd, pierwotny Melanotan I, jest dopuszczony w UE i w USA w rzadkiej chorobie, protoporfirii erytropoetycznej. Pokazuje, że z badań nad melanokortynami może powstać zarejestrowany lek, jeśli przejdzie on rzetelne badania.

Jak odróżnić je w certyfikacie analizy

Ponieważ obie substancje różnią się tylko końcem łańcucha, nie wystarczy nazwa na etykiecie ani czystość z HPLC. HPLC pokazuje udział głównego składnika, a nie jego tożsamość. Decydująca jest spektrometria mas (MS):

• Masa monoizotopowa Melanotanu II wynosi około 1023,5 Da, bremelanotydu około 1024,5 Da. Różnica to niecały jeden dalton.
• Peptydy często pojawiają się w widmie jako jony dwukrotnie naładowane [M+2H]²⁺. Dla Melanotanu II wypada to około m/z 512,8, dla bremelanotydu około m/z 513,3. Różnica wynosi więc tylko około pół jednostki.

W przypadku tych dwóch substancji szukaj w certyfikacie zmierzonej masy podanej z dokładnością co najmniej do części dziesiętnych, a nie tylko zaokrąglonej liczby. Aparat musi mieć też wystarczającą rozdzielczość, by rozdzielić oba piki. Jak czytać certyfikat, wyjaśniamy w artykule Certyfikat analizy peptydu: jak czytać CoA i czystość HPLC.

Co oferuje Arion Peptides

W ofercie znajdziesz obie substancje w postaci liofilizowanego proszku w ampułce: PT-141 10 mg i Melanotan II 10 mg. Certyfikaty analizy partii Arion Bios znajdziesz na stronie certyfikaty analizy. Produkty są przeznaczone wyłącznie do celów laboratoryjnych i badawczych.

Najczęściej zadawane pytania

Czy PT-141 to to samo co Melanotan II?

Nie. Mają tę samą sekwencję siedmiu aminokwasów, ale Melanotan II kończy się grupą amidową, a PT-141 wolnym kwasem. To dwie różne cząsteczki o różnej masie cząsteczkowej.

Dlaczego PT-141 również wpływa na pigmentację?

Ponieważ nieselektywnie aktywuje receptory melanokortynowe, a najsilniej MC1R, który w skórze uruchamia wytwarzanie pigmentu. Ściemnienie skóry lub dziąseł wymienia też charakterystyka zarejestrowanego leku Vyleesi.

Który z nich jest dopuszczony jako lek?

Tylko bremelanotyd (PT-141), i to w USA pod nazwą Vyleesi, dla kobiet przed menopauzą z nabytym zaburzeniem obniżonego popędu seksualnego. W UE nie jest dopuszczony. Melanotan II nie jest zarejestrowany nigdzie.

Dlaczego Melanotan II nie przeszedł badań klinicznych jak PT-141?

Badania kontynuowała firma Palatin, która aż do rejestracji rozwijała bremelanotyd. Melanotan II pozostał na etapie małych badań pilotażowych z lat 1996–2000.

Jak sprawdzić, którą substancję zawiera próbka?

Na podstawie spektrometrii mas w certyfikacie analizy. Masa monoizotopowa około 1023,5 Da odpowiada Melanotanowi II, około 1024,5 Da bremelanotydowi. Ze względu na małą różnicę potrzebny jest dokładny pomiar.

Podsumowanie

Melanotan II i PT-141 to najbliższa chemicznie para, jaką znajdziesz wśród peptydów badawczych: ta sama sekwencja, ten sam pierścień i różnica w jednej grupie na końcu łańcucha. Ich losy jednak się rozeszły. Melanotan II pozostał na etapie badań pilotażowych, a urzędy przed nim ostrzegają. Bremelanotyd przeszedł program fazy 3 i jest w USA zarejestrowanym lekiem, choć z nudnościami, przejściowym wzrostem ciśnienia i ściemnieniem skóry jako znanymi działaniami niepożądanymi.

Dla badań wynika z tego przede wszystkim jedno: przy tak podobnych cząsteczkach kluczowa jest potwierdzona tożsamość. Odpowiedź daje certyfikat analizy z dokładną spektrometrią mas.

Źródła

1. Dorr RT, Lines R, Levine N i wsp., „Evaluation of Melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study”, Life Sciences, 1996;58(20):1777–1784. DOI: 10.1016/0024-3205(96)00160-9
2. Wessells H, Fuciarelli K, Hansen J i wsp., „Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study”, Journal of Urology, 1998;160(2):389–393: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
3. Hadley ME, Dorr RT, „Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization”, Peptides, 2006;27(4):921–930. DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029
4. Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D i wsp., „PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction”, Annals of the New York Academy of Sciences, 2003;994:96–102. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb03167.x
5. Diamond LE, Earle DC, Rosen RC i wsp., „Double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy males and patients with mild-to-moderate erectile dysfunction”, International Journal of Impotence Research, 2004;16(1):51–59. DOI: 10.1038/sj.ijir.3901139
6. Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D i wsp., „Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials”, Obstetrics & Gynecology, 2019;134(5):899–908. DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500
7. U.S. Food and Drug Administration, „VYLEESI (bremelanotide injection) – Prescribing Information”, 2019: accessdata.fda.gov
8. Habbema L, Halk AB, Neumann M, Bergman W, „Risks of unregulated use of alpha-melanocyte-stimulating hormone analogues: a review”, International Journal of Dermatology, 2017;56(10):975–980. DOI: 10.1111/ijd.13585
9. PubChem, „Melanotan II, CID 92432”: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
10. PubChem, „Bremelanotide, CID 9941379”: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
11. EMA, „Scenesse (afamelanotide), EPAR”: ema.europa.eu