Melanotan II: historia, mechanizm działania i badania

Arizona, lata 80. i 90. Zespół naukowców z Uniwersytetu Arizony realizuje śmiały pomysł: co by było, gdyby skóra mogła się opalić bez wielogodzinnego przebywania na słońcu? Ciemniejszy pigment chroniłby ją w naturalny sposób, a ludzie nie musieliby narażać się na promieniowanie UV, które zwiększa ryzyko raka skóry.

Z tego pomysłu narodził się peptyd Melanotan II, znany również jako Melanotan 2 lub w skrócie MT-II. I ostatecznie zrobił coś zupełnie innego, niż planowali jego twórcy.

Hormon, który mówi Twojemu organizmowi: „opal się”

Kiedy wychodzisz na słońce, Twój organizm uwalnia hormon α-MSH (hormon stymulujący melanocyty alfa, α-melanotropina). Daje on komórkom barwnikowym skóry, czyli melanocytom, jasny sygnał: zacznijcie wytwarzać melaninę. Efektem jest opalenizna.

Jest jednak pewien haczyk. Własne α-MSH organizmu bardzo szybko ulega rozkładowi, dlatego nie nadaje się na lek. Naukowcy z Uniwersytetu Arizony zaczęli więc projektować jego stabilniejsze i silniejsze analogi:

• Najpierw powstał liniowy Melanotan I (dziś znany jako afamelanotyd). Sawyer, Hruby, Hadley i współpracownicy opisali go w 1980 roku w czasopiśmie PNAS jako „wysoce silny” analog α-MSH o wyjątkowo długotrwałym działaniu biologicznym.
• Następnie pojawił się krótszy i znacznie silniejszy Melanotan II o budowie cyklicznej. Dzięki tak zwanemu mostkowi laktamowemu jest bardziej odporny na rozkład enzymatyczny, dlatego działa dłużej i już w mniejszych dawkach.

Układ melanokortynowy: sieć, o której mało się mówi

Aby zrozumieć, dlaczego Melanotan II jest tak interesujący, trzeba przyjrzeć się układowi, na który działa. Układ melanokortynowy to jedna z najbardziej wszechstronnych sieci sygnałowych w organizmie człowieka. Według pracy przeglądowej Gantza i Fonga (American Journal of Physiology, 2003) tworzą go:

• peptydy melanokortynowe, które powstają z jednego genu prekursorowego, POMC (proopiomelanokortyny); należą do nich α-MSH oraz ACTH, czyli hormon sterujący nadnerczami,
• pięć receptorów melanokortynowych (od MC1R do MC5R),
• dwa endogenne antagonisty, które z kolei hamują działanie receptorów (białko agouti i AgRP),
• dwa białka pomocnicze, które wpływają na funkcjonowanie receptorów.

Według tej samej pracy badania potwierdziły rolę tego układu w pigmentacji, procesach zapalnych i homeostazie energetycznej. Innymi słowy: ten sam układ, który decyduje o kolorze Twojej skóry, wpływa również na to, kiedy odczuwasz głód. Właśnie to czyni go tak interesującym celem badań farmakologicznych.

Jedna cząsteczka, kilka zamków

Każdy z pięciu receptorów kontroluje coś innego. Melanotan II działa jak klucz uniwersalny: nie jest selektywny i aktywuje receptory MC1R, MC3R, MC4R oraz MC5R. Jedynym receptorem, na który praktycznie nie działa, jest MC2R, czyli receptor ACTH w nadnerczach.

Dlatego jedna cząsteczka ma tak zaskakująco szeroki zakres działania.

Badanie, które poszło w zupełnie innym kierunku (1996)

W 1996 roku w czasopiśmie Life Sciences ukazało się pierwsze pilotażowe badanie Melanotanu II u ludzi. Trzech zdrowych mężczyzn-ochotników otrzymywało peptyd podskórnie przez dwa tygodnie. Pigmentacja skóry nasiliła się na twarzy, w górnej części ciała i na pośladkach, a więc także w miejscach, które zwykle nie są wystawione na słońce. Autorzy podali ponadto, że wystarczyły do tego znacznie mniejsze dawki skumulowane niż w przypadku starszego Melanotanu I.

Naukowcy zaobserwowali jednak również coś, czego nikt się nie spodziewał. U uczestników wystąpiły spontaniczne erekcje trwające od 1 do 5 godzin, którym towarzyszył osobliwy zespół przeciągania się i ziewania. Eksperyment dotyczący opalania stał się w ten sposób początkiem jednego z najciekawszych kierunków badań nad funkcjami seksualnymi.

8 na 10: wynik, którego nikt się nie spodziewał

Naukowcy nie odpuścili tego tropu. W 1998 roku opublikowali w Journal of Urology podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie w układzie naprzemiennym (crossover) z udziałem mężczyzn z psychogennymi zaburzeniami erekcji:

• 8 na 10 mężczyzn miało po podaniu Melanotanu II klinicznie wyraźną erekcję.
• Sztywność powyżej 80% utrzymywała się średnio 38 minut, w porównaniu z 3 minutami po placebo.
• Działania niepożądane (nudności, przeciąganie się i ziewanie, zmniejszony apetyt) były przemijające i żadne nie wymagało leczenia.

Kolejne badanie, opublikowane w 2000 roku w czasopiśmie Urology, oceniało Melanotan II u mężczyzn z zaburzeniami erekcji i organicznymi czynnikami ryzyka. Również u nich peptyd wywoływał erekcję znacznie częściej niż placebo, a uczestnicy zgłaszali wzrost popędu seksualnego. Praca podsumowująca tego samego zespołu podaje, że Melanotan II doprowadził do erekcji u 17 z 20 mężczyzn, i to bez stymulacji seksualnej. Wzrost popędu uczestnicy zgłaszali po 68% dawek Melanotanu II, w porównaniu z 19% po placebo.

Kluczowe było to, gdzie substancja działa. Klasyczne leki, takie jak sildenafil, wzmacniają reakcję naczyń krwionośnych. Melanotan II działa ośrodkowo, w mózgu. Dla nauki był to mocny dowód na to, że układ melanokortynowy odgrywa kluczową rolę w seksualności.

Trzej spadkobiercy: leki, które wyrosły z badań nad melanokortynami

Sam Melanotan II nigdy nie przeszedł dużych badań klinicznych III fazy. Badania nad układem melanokortynowym, w których odegrał główną rolę, otworzyły jednak drogę trzem lekom zatwierdzonym przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA):

1. Bremelanotyd (Vyleesi) – bliski krewny Melanotanu II, opracowany właśnie ze względu na wpływ na funkcje seksualne. FDA zatwierdziła go 21 czerwca 2019 roku do leczenia nabytego, uogólnionego zaburzenia hipoaktywnego pożądania seksualnego (HSDD) u kobiet przed menopauzą. Ciekawostka: według FDA u około 1% pacjentek w badaniach klinicznych wystąpiło ściemnienie skóry lub dziąseł. Pigmentacyjny „podpis” rodziny Melanotanów widać więc również tutaj.
2. Afamelanotyd (Scenesse) – pierwotny Melanotan I, starszy brat. FDA zatwierdziła go 8 października 2019 roku do zapobiegania reakcjom fototoksycznym u dorosłych z protoporfirią erytropoetyczną, rzadką chorobą, w której światło wywołuje bolesne reakcje. Jest on dopuszczony do obrotu również w Unii Europejskiej.
3. Setmelanotyd (Imcivree) – nie wywodzi się bezpośrednio z Melanotanu II, ale jest agonistą tego samego receptora MC4R, który reguluje głód. FDA zatwierdziła go w listopadzie 2020 roku do leczenia otyłości spowodowanej rzadkimi zaburzeniami genetycznymi (niedoborem POMC, PCSK1 lub LEPR). Od tego czasu jego wskazania zostały rozszerzone, między innymi o zespół Bardeta-Biedla.

Pierwotne poszukiwanie bezpieczniejszej opalenizny przyczyniło się więc pośrednio do leczenia zaburzeń seksualnych, nadwrażliwości na światło i otyłości uwarunkowanej genetycznie.

Oś czasu: od hormonu skóry do leków zatwierdzonych przez FDA

Co wykazały badania na zwierzętach

W laboratoriach Melanotan II stał się jednym z głównych narzędzi referencyjnych do badania układu melanokortynowego:

• Apetyt: przełomowe badanie opublikowane w Nature (1997) wykazało, że Melanotan II hamuje pobieranie pokarmu u myszy poprzez receptory melanokortynowe w mózgu. Pomogło ono odkryć rolę MC4R w regulacji głodu, czyli właśnie tego szlaku, na który działa dziś setmelanotyd.
• Neuronauka: badanie opublikowane w PLoS One (2019) wykazało, że Melanotan II odwrócił niektóre cechy podobne do autyzmu w mysim modelu aktywacji immunologicznej matki, w tym poprawił zachowania społeczne.

Wyniki te pochodzą z modeli zwierzęcych i nie zostały dotąd potwierdzone w kontrolowanych badaniach z udziałem ludzi.

Dlaczego Melanotan II wciąż jest tak ważny w badaniach

Ponad trzydzieści lat po powstaniu Melanotan II nadal jest w laboratoriach często stosowaną substancją. Przyczyn jest kilka:

• To punkt odniesienia. Przy opracowywaniu nowych, bardziej selektywnych peptydów służy jako agonista referencyjny, z którym naukowcy porównują siłę działania nowych cząsteczek i receptory, na które działają.
• Pomaga rozszyfrować funkcje receptorów. Ponieważ aktywuje cztery z pięciu receptorów melanokortynowych, w połączeniu z selektywnymi blokerami pozwala ustalić, który receptor odpowiada za dany efekt.
• Jest stabilny. Cykliczna budowa chroni go przed szybkim rozkładem, co ułatwia pracę laboratoryjną w porównaniu z endogennym α-MSH.
• Ma bogatą literaturę. Dziesięciolecia opublikowanych danych stanowią solidną podstawę dla nowych badań.

Profil chemiczny Melanotanu II

Do celów badawczych warto znać podstawowe właściwości substancji:

Najczęściej zadawane pytania

Czy Melanotan II to to samo co melatonina?

Nie. Nazwy często się mylą, ale to zupełnie różne substancje. Melatonina to hormon regulujący sen. Melanotan II to syntetyczny analog hormonu α-MSH.

Jaka jest różnica między Melanotanem I a Melanotanem II?

Melanotan I (afamelanotyd) to dłuższy, liniowy peptyd ukierunkowany głównie na pigmentację. Melanotan II jest krótszy, cykliczny i silniejszy, a do tego aktywuje jednocześnie kilka receptorów melanokortynowych. Dlatego oprócz pigmentacji wpływa również na funkcje seksualne i apetyt.

Czy Melanotan II to to samo co PT-141?

Nie, ale to bliscy krewni. PT-141 (bremelanotyd) powstał na bazie Melanotanu II i został opracowany z myślą o funkcjach seksualnych. Od 2019 roku jest zatwierdzony przez FDA jako Vyleesi.

Dlaczego Melanotan II wpływa na tak wiele rzeczy jednocześnie?

Ponieważ nie jest selektywny. Aktywuje cztery z pięciu receptorów melanokortynowych, a każdy z nich odpowiada za inny obszar: pigmentację, homeostazę energetyczną, apetyt, seksualność lub czynność gruczołów.

Jaka jest różnica między eumelaniną a feomelaniną?

To dwa główne rodzaje melaniny. Eumelanina to ciemnobrązowy do czarnego barwnik, który opala skórę i lepiej chroni ją przed promieniowaniem UV. Feomelanina to żółtoczerwony barwnik, typowy na przykład dla rudych włosów, który słabiej chroni przed UV. Aktywacja receptora MC1R przesuwa wytwarzanie barwnika właśnie w kierunku eumelaniny.

Czym działanie Melanotanu II różni się od sildenafilu?

Sildenafil działa na naczynia krwionośne prącia i wzmacnia reakcję, która została już wywołana stymulacją seksualną. Melanotan II działa w mózgu poprzez receptory melanokortynowe. Dlatego w badaniach wywoływał erekcję nawet bez stymulacji seksualnej, a uczestnicy zgłaszali wzrost popędu seksualnego.

Dlaczego Melanotan II kojarzy się z opalaniem?

Ponieważ aktywuje receptor MC1R na melanocytach, który uruchamia wytwarzanie ciemnego barwnika eumelaniny. W pierwszym badaniu z 1996 roku pigmentacja nasiliła się nawet na częściach ciała, które zwykle nie są wystawione na słońce.

Co oznacza oznaczenie „research use only”?

Oznaczenie „research use only” (RUO), czyli „wyłącznie do celów badawczych”, oznacza, że substancja jest przeznaczona do badań laboratoryjnych i naukowych, na przykład do badania receptorów lub modeli komórkowych. Nie jest lekiem ani suplementem diety i nie jest przeznaczona do stosowania u ludzi.

Dlaczego certyfikat analizy (CoA) jest ważny w przypadku peptydów badawczych?

Certyfikat analizy (Certificate of Analysis, CoA) potwierdza, że substancja w fiolce rzeczywiście odpowiada deklaracji. Zwykle zawiera wynik HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej), który określa czystość, oraz dane ze spektrometrii mas (MS), które potwierdzają tożsamość cząsteczki. Dla badań ma to kluczowe znaczenie: bez zweryfikowanej czystości i tożsamości nie można ufać wynikom eksperymentu.

Czy Melanotan II jest zatwierdzony jako lek?

Nie. Melanotan II nie jest dopuszczony do obrotu jako produkt leczniczy przez FDA, Europejską Agencję Leków (EMA) ani Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) i jest dostępny wyłącznie jako substancja badawcza (research use only). Zatwierdzone są natomiast jego krewni: bremelanotyd (Vyleesi) i afamelanotyd (Scenesse).

Podsumowanie

Melanotan II to jedna z najlepszych historii współczesnej farmakologii o tym, że nauka często znajduje coś innego, niż szukała. Miał zapewnić bezpieczniejszą opaleniznę. Zamiast tego pomógł wykazać, że mózg kontroluje popęd seksualny i głód poprzez receptory melanokortynowe, oraz przyczynił się do drogi, na której końcu znalazły się leki zatwierdzone przez FDA. Dla naukowców pozostaje cennym narzędziem badawczym, pozwalającym zrozumieć układ łączący skórę, mózg, apetyt i seksualność.

Przegląd Melanotanu II i innych peptydów badawczych, wraz z mechanizmami ich działania, znajdziesz na naszej stronie poświęconej substancjom badawczym: Melanotan II.

Źródła

1. Sawyer TK, Sanfilippo PJ, Hruby VJ, Engel MH, Heward CB, Burnett JB, Hadley ME. „4-Norleucine, 7-D-phenylalanine-α-melanocyte-stimulating hormone: a highly potent α-melanotropin with ultralong biological activity”. PNAS, 1980: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
2. Al-Obeidi F, Castrucci AM, Hadley ME, Hruby VJ. „Potent and prolonged acting cyclic lactam analogues of α-melanotropin: design based on molecular dynamics”. Journal of Medicinal Chemistry, 1989;32(12):2555–2561: experts.arizona.edu
3. Lan EL, Ugwu SO i wsp. „Preformulation studies with melanotan II: a potential skin cancer chemopreventive peptide”. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1994.
4. Dorr RT i wsp. „Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study”. Life Sciences, 1996;58(20):1777–1784: experts.arizona.edu
5. Wessells H i wsp. „Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study”. Journal of Urology, 1998;160(2):389–393: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
6. Wessells H, Gralnek D i wsp. „Effect of an alpha-melanocyte stimulating hormone analog on penile erection and sexual desire in men with organic erectile dysfunction”. Urology, 2000;56:641–646: experts.arizona.edu
7. Wessells H, Levine N, Hadley ME, Dorr R, Hruby V. „Melanocortin receptor agonists, penile erection, and sexual motivation: Human studies with Melanotan II”. International Journal of Impotence Research: experts.arizona.edu
8. Hadley ME, Dorr RT. „Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization”. Peptides, 2006;27(4):921–930: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
9. Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD. „Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome”. Nature, 1997: experts.arizona.edu
10. Minakova E i wsp. „Melanotan-II reverses autistic features in a maternal immune activation mouse model of autism”. PLoS One, 2019: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
11. Gantz I, Fong TM. „The melanocortin system”. American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 2003.
12. „Observations on the Evolution of the Melanocortin Receptor Gene Family: Distinctive Features of the Melanocortin-2 Receptor”. Frontiers in Neuroscience, 2013. DOI: 10.3389/fnins.2013.00028
13. Zatwierdzenie leku Vyleesi (bremelanotyd) przez FDA, 21 czerwca 2019 r.: biospace.com
14. Drugs.com – historia zatwierdzenia leku Scenesse (afamelanotyd): drugs.com
15. EMA – Scenesse, europejskie publiczne sprawozdanie oceniające (EPAR): ema.europa.eu
16. Drugs.com – historia zatwierdzenia leku Imcivree (setmelanotyd): drugs.com
17. Wikipedia – Melanotan II (wzór sumaryczny, masa molowa, numer CAS): en.wikipedia.org