AOD9604: jak działa i co wykazały badania

AOD9604 należy do nielicznych peptydów badawczych, które przeszły pełny program kliniczny. W latach 2001–2006 otrzymało go w badaniach randomizowanych niemal 900 osób. Mimo to program zakończył się porażką: rozstrzygające badanie nie wykazało, by osoby przyjmujące AOD9604 chudły bardziej niż po placebo.

W tym artykule wyjaśniamy, skąd wziął się ten peptyd, co wykazał u zwierząt, jak zakończyły się badania u ludzi i co nastąpiło po 2007 roku. Na końcu znajdziesz status regulacyjny i informację, jak rozpoznać AOD9604 w certyfikacie analizy.

Najważniejsze fakty w skrócie

• Czym jest: syntetycznym peptydem z 16 aminokwasów. To zmodyfikowany końcowy fragment ludzkiego hormonu wzrostu (aminokwasy 177–191) z dodaną tyrozyną.
• Pochodzenie: powstał w wyniku badań na Monash University w Melbourne, a rozwijała go australijska firma Metabolic Pharmaceuticals.
• Zwierzęta: zwiększał rozkład tłuszczów i ograniczał przyrost masy ciała, nie podnosząc poziomu cukru i nie wiążąc się z receptorem hormonu wzrostu.
• Ludzie: sześć badań randomizowanych z udziałem 893 osób. Rozstrzygające badanie OPTIONS nie wykazało istotnej różnicy w porównaniu z placebo i prace nad lekiem na otyłość zakończono.
• Regulacje: nigdzie niedopuszczony; FDA w 2024 roku odradziła jego stosowanie w aptekach, a w sporcie jest zakazany.

Skąd wziął się AOD9604

Ludzki hormon wzrostu (hGH) to białko złożone ze 191 aminokwasów. Oprócz wzrostu wpływa też na metabolizm tłuszczów i poziom cukru we krwi. W latach 90. zespół Franka Nga z Monash University badał, czy działanie na tkankę tłuszczową da się oddzielić od pozostałych efektów hormonu i przypisać tylko niewielkiej części cząsteczki.

W 1993 roku zespół opisał, że syntetyczny fragment hGH w pozycjach 177–191 hamuje u szczurów wytwarzanie tłuszczu. Następnie badacze ustabilizowali ten fragment, dodając tyrozynę na początku łańcucha. Powstał peptyd z 16 aminokwasów, który otrzymał oznaczenie AOD9604. Według przeglądu z 2004 roku australijska firma Metabolic Pharmaceuticals opracowała go i opatentowała pod koniec lat 90. jako potencjalny lek na otyłość.

AOD9604 jest często mylony z HGH Fragment 176-191, od którego różni się tylko pierwszym aminokwasem. Szczegółowo omawiamy to w artykule AOD9604 a fragment 176-191: jakie są różnice.

Co wykazały badania na zwierzętach

Większość danych o mechanizmie opublikował na przełomie tysiącleci zespół z Monash University. Na uwagę zasługują trzy prace:

• Otyłe myszy, podanie doustne (2000). Otyłe myszy ob/ob otrzymywały peptyd doustnie przez 30 dni. Od 16. dnia przybierały na wadze istotnie mniej niż grupa kontrolna, choć jadły tyle samo. W ich tkance tłuszczowej przyspieszył rozkład tłuszczów, a spowolniło ich wytwarzanie. Taki sam efekt peptyd wywierał w laboratorium na izolowaną ludzką tkankę tłuszczową. W tej pracy peptyd nosi oznaczenie AOD-9401.
• Otyłe szczury (2000). Otyłe szczury szczepu Zucker przybrały w ciągu 19 dni z AOD9604 o ponad połowę mniej niż zwierzęta kontrolne. W przeciwieństwie do pełnego hormonu wzrostu peptyd nie pogorszył wrażliwości na insulinę.
• Porównanie z hormonem wzrostu (2001). Zarówno hormon, jak i AOD9604 zmniejszyły u otyłych myszy przyrost masy ciała i zwiększyły spalanie tłuszczów. W przeciwieństwie do hormonu AOD9604 nie podniósł jednak poziomu cukru we krwi ani nie zmniejszył wydzielania insuliny. Nie wiązał się z receptorem hormonu wzrostu i nie pobudzał podziałów komórek z tym receptorem.

Kolejne badanie z 2001 roku wykazało, że u myszy pozbawionych receptora beta-3 adrenergicznego długotrwały wpływ na masę ciała się nie pojawił. Receptor prawdopodobnie więc uczestniczy w działaniu, ale nie jest jego bezpośrednim celem. Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) w ocenie z 2024 roku podsumowuje, że cel molekularny AOD9604 pozostaje nieznany.

Badania u ludzi: od nadziei do rozczarowania

W latach 2001–2006 przeprowadzono sześć randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo. Firma testowała w nich zarówno podanie dożylne, jak i doustne.

Pierwsze badania

Przegląd z 2004 roku opisuje trzy wczesne badania u osób z otyłością: czterotygodniowe badanie z podaniem dożylnym u 23 dorosłych, czterotygodniowe badanie z podaniem doustnym u 16 mężczyzn i tygodniowe badanie u 36 mężczyzn. Po podaniu rósł we krwi poziom wolnych kwasów tłuszczowych, czyli oznaka rozkładu tłuszczów. Żadne z badań nie wykazało jednak statystycznie istotnego spadku masy ciała w porównaniu z placebo.

Badanie fazy 2

Dwunastotygodniowe badanie z udziałem 300 dorosłych z otyłością ukazało się w 2005 roku tylko jako streszczenie kongresowe. Autorzy podali nieco większy spadek masy ciała i obwodu talii niż po placebo oraz nietypową zależność między dawką a efektem: najlepiej działała najniższa dawka. FDA zauważyła, że różnice w porównaniu z placebo były niewielkie, ich praktyczne znaczenie niejasne, a pełne wyniki nigdy nie zostały opublikowane.

Rozstrzygające badanie OPTIONS

Badanie fazy 2b objęło 536 dorosłych z otyłością i trwało 24 tygodnie. Wszyscy uczestnicy, łącznie z grupą placebo, realizowali program dietetyczny i ruchowy, podobnie jak w badaniu fazy 3. 21 lutego 2007 roku firma ogłosiła, że różnica w spadku masy ciała w porównaniu z placebo nie osiągnęła istotności statystycznej ani po 12, ani po 24 tygodniach. Zakończyła prace nad AOD9604 jako lekiem na otyłość.

Bezpieczeństwo

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie ze wszystkich sześciu badań ukazało się w 2013 roku. Działania niepożądane występowały na poziomie placebo, AOD9604 nie wpływał na poziom IGF-1 (hormonu, którego wytwarzanie reguluje hormon wzrostu), a u uczestników nie powstały przeciwciała przeciwko peptydowi. Autorzy byli powiązani z firmą, co sami podają. FDA w 2024 roku zwróciła uwagę na ograniczony zakres opublikowanych danych i możliwe ryzyko reakcji immunologicznej, zwłaszcza w przypadku postaci do wstrzykiwań.

Co nastąpiło po 2007 roku

W tym samym komunikacie z 2007 roku firma zapowiedziała dalsze badania AOD9604 w osteoporozie. W opublikowanej literaturze dostępne jest głównie badanie z 2015 roku na królikach ze sztucznie wywołaną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Peptyd podawany do stawu poprawił w nim stan chrząstki w porównaniu z grupą kontrolną, a w połączeniu z kwasem hialuronowym działał lepiej niż każda z substancji osobno. To badanie przedkliniczne na 32 zwierzętach.

W międzyczasie AOD9604 pojawił się w sporcie. Raport australijskiej Komisji ds. Przestępczości z 2013 roku wymienił go wśród peptydów dostarczanych sportowcom. Nieoznakowane fiolki z AOD9604 znaleziono u wyczynowych sportowców w Niemczech i Belgii, a w USA laboratoria wykryły go w zatrzymanych próbkach. FDA ustaliła ponadto w 2024 roku, że oferty w internecie łączą go z wieloma zastosowaniami, od stawów i kości po starzenie się. Badań klinicznych, które by te zastosowania potwierdzały, nie ma.

Regulacje i sport

• Dopuszczenie: AOD9604 nie jest zarejestrowany jako lek w żadnym kraju. FDA w 2024 roku nie znalazła jego monografii w farmakopei europejskiej, chińskiej, indyjskiej ani japońskiej.
• USA: w ocenie z listopada 2024 roku FDA zaproponowała, by nie wpisywać AOD9604 na listę substancji, z których apteki mogą sporządzać leki. Powodem był brak dowodów skuteczności i możliwe zagrożenia dla bezpieczeństwa. Wśród sześciu peptydów, które amerykański Departament Zdrowia udostępnił aptekom w październiku 2026 roku, AOD9604 nie ma.
• Australia: w kraju pochodzenia urzędy zaliczyły go do substancji poprawiających wydolność i wygląd, których nie wolno posiadać bez uprawnienia, na przykład recepty.
• Sport: WADA w 2013 roku stwierdziła, że AOD9604 nie został zatwierdzony przez żaden organ regulacyjny, a więc należy do zakazanych substancji niezatwierdzonych. Aktualna lista wymienia go wśród fragmentów hormonu wzrostu w kategorii S2. Jest zakazany przez cały rok.

Jak rozpoznać AOD9604 w certyfikacie analizy

Decydująca jest spektrometria mas (MS), a nie tylko czystość z HPLC. Teoretyczna masa monoizotopowa AOD9604 wynosi około 1813,9 Da. Jon dwukrotnie naładowany [M+2H]²⁺, w takiej postaci peptydy często pojawiają się w widmie, wypada około m/z 908. Natywny Fragment 176-191 zaczynający się od fenyloalaniny jest o 16 Da lżejszy, więc spektrometria mas wiarygodnie je rozróżnia. Jak czytać certyfikat, wyjaśniamy w artykule Certyfikat analizy peptydu: jak czytać CoA i czystość HPLC.

Co oferuje Arion Peptides

W ofercie znajdziesz AOD9604 5 mg w postaci liofilizowanego proszku w ampułce. Certyfikaty analizy partii Arion Bios znajdziesz na stronie certyfikaty analizy. Produkt jest przeznaczony wyłącznie do celów laboratoryjnych i badawczych. Przegląd badań dotyczących pokrewnego peptydu znajdziesz w artykule Fragment 176-191: mechanizm działania i przegląd badań.

Najczęściej zadawane pytania

Czy AOD9604 jest dopuszczony jako lek?

Nie. Nie jest zarejestrowany w żadnym kraju. Metabolic Pharmaceuticals zakończyła prace nad nim jako lekiem na otyłość w 2007 roku.

Dlaczego prace nad AOD9604 się zakończyły?

Rozstrzygające badanie OPTIONS z udziałem 536 osób nie wykazało statystycznie istotnie większego spadku masy ciała niż po placebo, ani po 12, ani po 24 tygodniach.

Czy AOD9604 działa jak hormon wzrostu?

W badaniach nie. Nie wiąże się z receptorem hormonu wzrostu, nie pobudza podziałów komórek przez ten receptor i w badaniach klinicznych nie wpływał na poziom IGF-1. U zwierząt działał głównie na metabolizm tłuszczów.

Czy AOD9604 to to samo co Fragment 176-191?

Nie do końca. AOD9604 zaczyna się od tyrozyny, naturalny fragment 176–191 od fenyloalaniny. Poza tym sekwencje są takie same. Pod nazwą Fragment 176-191 sprzedaje się jednak czasem sekwencję identyczną z AOD9604.

Czy AOD9604 jest zakazany w sporcie?

Tak. Lista substancji zakazanych WADA wymienia go wśród fragmentów hormonu wzrostu w kategorii S2. Zakaz obowiązuje przez cały rok.

Podsumowanie

AOD9604 to zmodyfikowany końcowy fragment hormonu wzrostu, który u zwierząt przyspieszał rozkład tłuszczów i hamował przyrost masy ciała bez typowych działań niepożądanych pełnego hormonu. U ludzi przeszedł sześć badań randomizowanych i był dobrze tolerowany. Rozstrzygające badanie nie wykazało jednak działania w porównaniu z placebo i w 2007 roku zakończono prace nad lekiem na otyłość.

Dziś AOD9604 pozostaje substancją badawczą bez rejestracji, z niewielką liczbą badań przedklinicznych dotyczących chrząstki i z zakazem w sporcie. W badaniach ważne jest sprawdzenie, czy próbka naprawdę zawiera tę cząsteczkę. Odpowiedź daje certyfikat analizy ze spektrometrią mas.

Źródła

1. Wu Z, Ng FM, „Antilipogenic action of synthetic C-terminal sequence 177-191 of human growth hormone”, Biochemistry and Molecular Biology International, 1993;30(1):187–196: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
2. Heffernan M, Jiang WJ, Thorburn AW, Ng FM, „Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism”, American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 2000;279(3):E501–E507. DOI: 10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
3. Ng FM, Sun J, Sharma L i wsp., „Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone”, Hormone Research, 2000;53(6):274–278. DOI: 10.1159/000053183
4. Heffernan MA, Thorburn AW, Fam B i wsp., „Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment”, International Journal of Obesity, 2001;25(10):1442–1449. DOI: 10.1038/sj.ijo.0801740
5. Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A i wsp., „The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and β3-AR knock-out mice”, Endocrinology, 2001;142(12):5182–5189. DOI: 10.1210/endo.142.12.8522
6. Wilding J, „AOD-9604 Metabolic”, Current Opinion in Investigational Drugs, 2004;5(4):436–440: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
7. Metabolic Pharmaceuticals Limited, „Metabolic’s obesity drug – Phase 2B clinical trial results”, komunikat dla australijskiej giełdy ASX, 21.02.2007 (archiwum SEC): sec.gov
8. Stier H, Vos E, Kenley D, „Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans”, Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013;3(1-2):7–15. DOI: 10.4021/jem157w
9. Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, Cox JE, Eichner D, „Detection and in vitro metabolism of AOD9604”, Drug Testing and Analysis, 2015;7(1):31–38. DOI: 10.1002/dta.1715
10. Kwon DR, Park GY, „Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model”, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015;45(4):426–432: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
11. U.S. Food and Drug Administration, „FDA Evaluation of AOD-9604-Related Bulk Drug Substances”, materiały dla Pharmacy Compounding Advisory Committee, 2024: fda.gov
12. WADA, „WADA Statement on substance AOD-9604”, 24.04.2013 (przedruk Międzynarodowej Federacji Podnoszenia Ciężarów): iwf.sport
13. WADA, „The Prohibited List”, kategoria S2: wada-ama.org
14. PubChem, „AOD-9604, CID 71300630”: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov