AOD9604 a fragment 176-191: jakie są różnice

W katalogach peptydów badawczych często obok siebie pojawiają się dwie nazwy: AOD9604 i HGH Fragment 176-191. Obie substancje pochodzą od ostatnich aminokwasów ludzkiego hormonu wzrostu (hGH) i obie występują w badaniach nad tkanką tłuszczową. Różnią się jednak jednym aminokwasem, ilością dostępnych danych oraz tym, jak jednoznacznie określono, co sprzedaje się pod daną nazwą.

Poniżej znajdziesz porównanie pochodzenia, struktury, danych badawczych i statusu regulacyjnego obu cząsteczek, czyli najważniejsze różnice między AOD9604 a fragmentem 176-191. Ostatnia część wyjaśnia, jak na podstawie certyfikatu analizy rozpoznać, którą z nich zawiera próbka.

Skąd pochodzą obie substancje

Ludzki hormon wzrostu to białko złożone ze 191 aminokwasów. Wpływa na wzrost tkanek, poziom glukozy, wytwarzanie IGF-1 i metabolizm tłuszczów. W latach 90. zespół Franka Nga z Monash University w Melbourne badał, czy działanie na tkankę tłuszczową można przypisać niewielkiej części cząsteczki.

W 1993 roku Wu i Ng opisali, że syntetyczny peptyd odpowiadający odcinkowi hGH 177–191 (15 aminokwasów) hamował syntezę tłuszczu w tkance tłuszczowej szczurów podobnie jak cały hormon. Rok później ten sam zespół podał, że długotrwałe podawanie tego peptydu otyłym myszom zmniejszało przyrost masy ciała i masę tkanki tłuszczowej.

Następnie powstała wersja stabilizowana. Na początek łańcucha 177–191 (koniec N) dodano tyrozynę. Tak powstał 16-aminokwasowy peptyd Tyr-hGH 177–191, znany jako AOD9604. Według opublikowanych prac tyrozyna stabilizuje peptyd. AOD9604 dalej rozwijała australijska firma Metabolic Pharmaceuticals.

Nazwa „Fragment 176-191” odnosi się natomiast do naturalnego końca hGH, czyli aminokwasów od 176 do 191. Naturalna sekwencja zaczyna się od fenyloalaniny, a nie od tyrozyny. To sedno całego porównania.

Struktura obok siebie

Obie cząsteczki mają 16 aminokwasów. Dzielą te same 15 aminokwasów z odcinka 177–191, w tym mostek disiarczkowy między dwiema cysteinami, który zamyka część łańcucha w pierścień. Różnią się tylko pierwszym aminokwasem.

Tyrozyna różni się od fenyloalaniny jedną grupą hydroksylową (–OH) na pierścieniu aromatycznym. We wzorze to jeden dodatkowy atom tlenu, a w masie cząsteczkowej około 16 g/mol. Chemicznie to niewielka zmiana, ale analitycznie można ją wiarygodnie odróżnić. Dane dla AOD9604 pochodzą z PubChem i z oceny FDA, a wartości dla sekwencji 176–191 obliczono na podstawie sekwencji hGH w bazie UniProt.

Mechanizm według badań

Większość danych o mechanizmie pochodzi z badań na zwierzętach i dotyczy AOD9604 lub peptydu 177–191. Ng i wsp. (2000) podawali AOD9604 doustnie otyłym szczurom szczepu Zucker przez 19 dni. Przyrost masy ciała był mniej więcej o połowę mniejszy niż w grupie kontrolnej, a tkanka tłuszczowa wykazywała wyższą aktywność lipolityczną, czyli szybszy rozkład zmagazynowanego tłuszczu. W przeciwieństwie do całego hGH wrażliwość zwierząt na insulinę się nie pogorszyła.

Heffernan i wsp. (2001) obserwowali otyłe myszy po 14 dniach podawania hGH lub AOD9604. Obie substancje zmniejszyły masę ciała i ilość tłuszczu oraz zwiększyły w tkance tłuszczowej ekspresję receptorów beta-3-adrenergicznych (β3-AR). U myszy pozbawionych genu β3-AR długotrwałe podawanie nie wywołało ani spadku masy ciała, ani nasilonej lipolizy. Autorzy wywnioskowali, że działanie nie zachodzi bezpośrednio przez β3-AR, ale zwiększona ekspresja receptora może się do niego przyczyniać. FDA w swojej ocenie z 2024 roku podsumowuje, że konkretny cel molekularny AOD9604 pozostaje nieznany.

Według przeglądu Stier i wsp. (2013) oraz oceny FDA AOD9604 w testach komórkowych nie wypierał hGH z jego receptora i nie pobudzał podziałów komórek, które ten receptor mają. Zgadza się to z późniejszymi wynikami klinicznymi, w których AOD9604 nie wpływał na poziom IGF-1.

Dla natywnej sekwencji 176–191 zaczynającej się od fenyloalaniny nie znaleźliśmy osobnych opublikowanych badań. Dane, które zwykle przytacza się w związku z „fragmentem”, dotyczą peptydu 177–191 lub AOD9604.

Rozwój kliniczny AOD9604

W latach 2001–2006 przeprowadzono z AOD9604 sześć randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo z udziałem łącznie 893 uczestników (Stier i wsp., 2013). Wszystkie finansowała firma Metabolic Pharmaceuticals.

Dwunastotygodniowe badanie fazy II z udziałem 300 dorosłych z otyłością (Herd, Wittert i wsp., 2005) ukazało się tylko jako streszczenie konferencyjne. Autorzy podali w nim nieco większy spadek masy ciała niż w grupie placebo oraz nieliniową zależność między dawką a efektem. FDA zauważyła w 2024 roku, że pełne wyniki tego badania nigdy nie zostały opublikowane.

Rozstrzygające okazało się badanie fazy IIb o nazwie OPTIONS. Objęło 536 dorosłych z otyłością, trwało 24 tygodnie, a wszyscy uczestnicy, także w grupie placebo, realizowali program dietetyczny i ruchowy. 21 lutego 2007 roku firma ogłosiła, że różnica w porównaniu z placebo nie osiągnęła istotności statystycznej ani po 12, ani po 24 tygodniach. Zakończyła rozwój AOD9604 w leczeniu otyłości.

Podsumowanie bezpieczeństwa wszystkich sześciu badań (Stier i wsp., 2013) wskazuje zdarzenia niepożądane na poziomie placebo, brak zmian poziomu IGF-1 i brak przeciwciał przeciwko AOD9604. Autorzy byli powiązani z Metabolic Pharmaceuticals, co sami podają w deklaracji konfliktu interesów. FDA w ocenie z 2024 roku zwróciła uwagę na ograniczoną ilość opublikowanych danych i możliwą immunogenność, czyli zdolność peptydu do wywołania odpowiedzi immunologicznej.

W tym samym komunikacie z 2007 roku firma podała, że będzie dalej badać AOD9604 w obszarze osteoporozy. W opublikowanej literaturze dostępne jest na przykład badanie na króliczym modelu choroby zwyrodnieniowej stawów, w którym substancję podawano do stawu kolanowego (Kwon i Park, 2015). To badania przedkliniczne.

Status regulacyjny i sportowy

Ani AOD9604, ani Fragment 176-191 nie są zarejestrowane jako produkt leczniczy. WADA w kwietniu 2013 roku stwierdziła, że AOD9604 nie został zatwierdzony do stosowania terapeutycznego przez żaden państwowy organ ds. zdrowia na świecie. FDA w ocenie z listopada 2024 roku stwierdziła, że w USA nie istnieje żaden zatwierdzony produkt zawierający AOD9604. Zaproponowała też, by nie wpisywać tej substancji (ani wolnej zasady, ani octanu) na listę substancji, z których amerykańskie apteki mogą przygotowywać leki recepturowe (tzw. 503A Bulks List). Jako powody wskazała brak dowodów skuteczności i możliwe zagrożenia dla bezpieczeństwa, w tym immunogenność.

W sporcie obie substancje są zakazane. W 2013 roku WADA zaliczyła AOD-9604 do kategorii S0, czyli substancji niezatwierdzonych. Aktualna Lista zabroniona WADA, obowiązująca od 1 stycznia 2026 roku, wymienia w kategorii S2.2.3 fragmenty hormonu wzrostu i jako przykłady podaje wprost „AOD-9604 i hGH 176-191”. Substancje z kategorii S2 są zakazane przez cały czas, zarówno w trakcie zawodów, jak i poza nimi.

Oś czasu

Dlaczego nazwy się mylą i jak sprawdzić, co jest w próbce

Pomyłki mają kilka przyczyn. W literaturze naukowej AOD9604 nazywa się „lipolitycznym fragmentem hGH”, choć jest to zmodyfikowana sekwencja. Na rynku pod nazwą „HGH Fragment 176-191” sprzedaje się z kolei różne cząsteczki. Czasem jest to natywna sekwencja zaczynająca się od fenyloalaniny, często jednak wariant z tyrozyną, którego sekwencja jest identyczna z AOD9604. Niejasności dotyczą też identyfikatorów: FDA zwróciła w 2024 roku uwagę, że niektórzy dostawcy podają dla AOD9604 inny numer CAS (386264-39-7), a struktura pokazywana na ich stronach nie zawsze zgadza się z sekwencją.

Sama nazwa na etykiecie nie wystarczy. Kluczowy jest certyfikat analizy (CoA) i dwa różne rodzaje danych, które zawiera:

• HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) pokazuje czystość, czyli jaką część próbki stanowi główny składnik. Nie mówi jednak, o jaką cząsteczkę chodzi.
• MS (spektrometria mas) mierzy masę cząsteczki. Można ją porównać z wartością teoretyczną dla danej sekwencji.

W przypadku tych dwóch substancji porównanie jest proste. Teoretyczna masa monoizotopowa AOD9604 wynosi około 1813,9 Da, a natywnej sekwencji 176–191 około 1797,9 Da. Różnicę 16 Da spektrometria mas wiarygodnie rozróżnia. Peptydy często pojawiają się w widmie jako jony wielokrotnie naładowane. Podwójnie sprotonowany jon [M+2H]²⁺ wypada dla AOD9604 w okolicy m/z 908, a dla sekwencji 176–191 w okolicy m/z 900. Jeśli zmierzona masa odpowiada AOD9604, próbka zawiera wariant z tyrozyną, niezależnie od nazwy na etykiecie.

Certyfikaty analizy (HPLC) dla partii Arion Bios znajdziesz na stronie certyfikaty analizy. Certyfikat do konkretnego opakowania dopasujesz po dacie produkcji nadrukowanej na opakowaniu.

Co oferuje Arion Peptides

Obie substancje są dostępne jako liofilizowany proszek w fiolkach: AOD9604 5 mg i Fragment 176-191. Są przeznaczone wyłącznie do celów laboratoryjnych i badawczych. Bardziej szczegółowy przegląd badań związanych z fragmentem znajdziesz w artykule Fragment 176-191: mechanizm działania i przegląd badań.

Najczęściej zadawane pytania

Czy AOD9604 to to samo co Fragment 176-191?

Nie do końca. AOD9604 to odcinek hGH 177–191 z dodaną na początku tyrozyną. Natywny odcinek 176–191 zaczyna się od fenyloalaniny. Obie cząsteczki mają 16 aminokwasów i różnią się tylko pierwszym. Niektóre produkty sprzedawane jako Fragment 176-191 zawierają jednak sekwencję identyczną z AOD9604.

Dlaczego badania kliniczne dotyczą tylko AOD9604?

Program kliniczny prowadziła firma Metabolic Pharmaceuticals i testowała w nim własną, stabilizowaną cząsteczkę AOD9604. Osobnych badań Fragmentu 176-191 u ludzi nie opublikowano. Wyników badań AOD9604 nie można więc automatycznie przenosić na inną sekwencję.

Czy obie substancje są zakazane w sporcie?

Tak. Lista zabroniona WADA na 2026 rok wymienia AOD-9604 i hGH 176-191 wśród fragmentów hormonu wzrostu w kategorii S2. Zakaz obowiązuje przez cały czas.

Jak sprawdzić, którą cząsteczkę zawiera próbka?

Na podstawie spektrometrii mas w certyfikacie analizy. Zmierzona masa około 1815 g/mol odpowiada sekwencji AOD9604, a wartość około 1799 g/mol natywnej sekwencji 176–191. Sama czystość z HPLC nie potwierdza tożsamości.

Czy któraś z tych substancji jest zatwierdzona jako lek?

Nie. Żadna z nich nie jest zarejestrowana jako produkt leczniczy. Rozwój AOD9604 w leczeniu otyłości zakończono w 2007 roku.

Źródła

1. Wu Z, Ng FM, „Antilipogenic action of synthetic C-terminal sequence 177-191 of human growth hormone”, Biochemistry and Molecular Biology International, 1993;30(1):187–196: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
2. Natera SH, Jiang WJ, Ng FM, „Reduction of cumulative body weight gain and adipose tissue mass in obese mice: response to chronic treatment with synthetic hGH 177-191 peptide”, Biochemistry and Molecular Biology International, 1994;33(5):1011–1021: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
3. Ng FM, Sun J, Sharma L, Libinaka R, Jiang WJ, Gianello R, „Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone”, Hormone Research, 2000;53(6):274–278. DOI: 10.1159/000053183
4. Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, Ogru E, Gianello R, Jiang WJ, Ng FM, „The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and β3-AR knock-out mice”, Endocrinology, 2001;142(12):5182–5189. DOI: 10.1210/endo.142.12.8522
5. Stier H, Vos E, Kenley D, „Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans”, Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013;3(1-2):7–15. DOI: 10.4021/jem157w
6. Metabolic Pharmaceuticals Limited, „Metabolic’s obesity drug – Phase 2B clinical trial results”, komunikat dla australijskiej giełdy ASX, 21 lutego 2007 (archiwum SEC): sec.gov
7. Kwon DR, Park GY, „Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model”, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015;45(4):426–432: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
8. U.S. Food and Drug Administration, „FDA Evaluation of AOD-9604-Related Bulk Drug Substances”, materiały dla Pharmacy Compounding Advisory Committee, 2024 (zawierają też podsumowanie streszczenia Herd, Wittert i wsp., 2005): fda.gov
9. WADA, „WADA Statement on substance AOD-9604”, 24 kwietnia 2013 (przedruk Międzynarodowej Federacji Podnoszenia Ciężarów): iwf.sport
10. WADA, „The 2026 Prohibited List”, kategoria S2.2.3, obowiązuje od 1 stycznia 2026: wada-ama.org
11. UniProt, „P01241 – Somatotropin (GH1), Homo sapiens”, sekwencja ludzkiego hormonu wzrostu: uniprot.org
12. PubChem, „AOD-9604, CID 71300630”, wzór sumaryczny i masa cząsteczkowa: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov