Tout le monde sait que l’activité physique est bonne pour la santé. On sait moins ce qui se passe réellement dans les cellules pendant l’effort. Une partie de la réponse est venue en 2015 de l’Université de Californie du Sud. Des chercheurs y ont découvert une petite molécule que le corps fabrique lui-même et qu’il produit en plus grande quantité pendant l’exercice. Ils l’ont baptisée MOTS-c.
Depuis, de nombreuses études lui ont été consacrées. Elles montrent que le MOTS-c influence la façon dont le corps gère le sucre et les graisses, le comportement des muscles et la vitesse à laquelle la condition physique décline avec l’âge.
Qu’est-ce que le MOTS-c ?
Le MOTS-c est un peptide, c’est-à-dire une courte chaîne d’acides aminés. Il n’en compte que 16, ce qui le rend bien plus petit qu’une protéine classique. Dans l’organisme, les peptides servent souvent de signaux : une cellule s’en sert pour indiquer aux autres ce qui se passe et comment réagir.
Ce qui rend le MOTS-c particulier, c’est son origine. Les instructions pour le fabriquer ne se trouvent pas dans le noyau de la cellule, où est stockée la plus grande partie de notre ADN, mais dans les mitochondries. Ce sont de minuscules structures présentes dans nos cellules, qui transforment les nutriments en énergie. Elles possèdent leur propre petit ADN, que nous héritons de notre mère.
Pendant longtemps, on a pensé que l’ADN mitochondrial ne contenait que quelques dizaines de gènes nécessaires à la production d’énergie. On a pourtant découvert peu à peu qu’il renferme aussi les instructions de petits peptides de signalisation. Les chercheurs les appellent peptides d’origine mitochondriale. Le premier, l’humanine, a été découvert en 2001. Le MOTS-c a suivi quatorze ans plus tard.
Le nom MOTS-c est une abréviation anglaise qui indique dans quelle partie de l’ADN mitochondrial se trouvent les instructions du peptide (dans le gène de l’ARN ribosomique dit 12S). Pour comprendre ce qu’il fait, le nom n’a toutefois pas grande importance.
Les mitochondries savent envoyer des messages
À l’école, on nous a présenté les mitochondries comme les « centrales énergétiques de la cellule ». Elles produisent de l’énergie, et leur travail s’arrête là. Le MOTS-c a montré que ce n’était qu’une partie de la vérité.
En 2018, une étude publiée dans la revue Cell Metabolism a montré que lorsqu’une cellule est sous pression (par exemple lorsqu’elle manque de nutriments), le MOTS-c quitte les mitochondries pour se rendre directement dans le noyau de la cellule. Là, il active des gènes qui aident la cellule à faire face au stress, notamment des gènes de protection contre les dommages oxydatifs.
Cela fonctionne un peu comme le voyant de réserve de carburant d’une voiture. Le voyant ne répare rien à lui seul, mais il prévient le conducteur que le réservoir se vide et qu’il est temps de rouler plus sobrement. Le MOTS-c joue le rôle de ce voyant, et le noyau celui du conducteur : il réagit au signal et modifie la façon dont la cellule gère son énergie. Pour la science, cette découverte était importante, car elle montrait que les mitochondries ne sont pas de simples fournisseurs passifs d’énergie, mais qu’elles influencent activement le comportement de toute la cellule.
Comment agit le MOTS-c
La plupart des effets du MOTS-c passent par une seule enzyme, appelée AMPK, qui joue le rôle de gardien de l’énergie dans la cellule. Lorsqu’elle détecte que l’énergie vient à manquer, elle déclenche des mécanismes qui aident à la reconstituer ou à l’économiser :
- la cellule capte davantage de sucre dans le sang,
- elle brûle plus de graisses,
- et, avec le temps, elle fabrique de nouvelles mitochondries pour pouvoir produire plus d’énergie.
Cette même enzyme est d’ailleurs activée pendant l’exercice et le jeûne. C’est l’une des raisons pour lesquelles on parle si souvent du MOTS-c en lien avec l’activité physique.
Les chercheurs ont décrit précisément comment le MOTS-c active l’AMPK. Il intervient dans le métabolisme de l’acide folique (folate), ce qui entraîne l’accumulation dans la cellule d’une substance appelée AICAR. C’est elle qui active ensuite l’AMPK. Les spécialistes parlent de la voie folate–AICAR–AMPK. Les détails importent peu ; ce qui compte, c’est le résultat : la cellule utilise son énergie de façon plus économe et plus efficace.
La découverte de 2015 : des souris qui n’ont pas grossi
L’étude dans laquelle le MOTS-c a été décrit pour la première fois a été publiée en 2015 dans Cell Metabolism. Elle a été dirigée par Changhan Lee, du laboratoire du professeur Pinchas Cohen.
Les chercheurs ont constaté que le MOTS-c agit principalement dans les muscles. C’est logique, car les muscles font partie des tissus qui consomment le plus de sucre dans l’organisme.
L’expérience qui a le plus retenu l’attention portait sur des souris nourries avec une alimentation riche en graisses. Un groupe recevait en plus du MOTS-c, l’autre non. Les souris traitées ont moins grossi et leur organisme a mieux répondu à l’insuline, l’hormone qui permet au sucre de passer du sang dans les cellules. Lorsque l’insuline ne fonctionne plus correctement, on parle d’insulinorésistance, un état qui précède le diabète de type 2.
C’était la toute première preuve qu’un petit peptide issu de l’ADN mitochondrial pouvait influencer le métabolisme de l’organisme entier.
Ce qui se passe pendant l’effort
L’étude qui a suscité le plus d’intérêt pour le MOTS-c a été publiée en 2021 dans Nature Communications. Les chercheurs y ont combiné des expériences chez l’humain et chez la souris.
L’expérience chez l’humain : de jeunes hommes en bonne santé, peu sportifs au quotidien, ont pédalé sur un vélo d’appartement. Les chercheurs ont prélevé des échantillons de muscle et de sang avant l’effort, pendant, après et au bout de quatre heures de repos. Selon l’université où l’étude a été menée, les résultats ont montré que :
- dans les muscles, le taux de MOTS-c a été multiplié environ par douze après l’effort et n’était pas encore complètement redescendu après le repos,
- dans le sang, il a augmenté d’environ 50 %, puis est revenu à sa valeur de départ après le repos.
L’organisme produit donc du MOTS-c en grande quantité pendant l’activité physique. Cela conforte l’idée qu’il fait partie des signaux par lesquels les bienfaits de l’exercice se manifestent au niveau des cellules.
L’expérience chez la souris : les chercheurs ont ensuite administré du MOTS-c à des souris de différents âges : jeunes, d’âge moyen et âgées (22 mois, ce qui correspond selon eux à une personne de plus de 65 ans). Après le traitement, les souris les plus âgées ont pu courir sur un tapis roulant environ deux fois plus longtemps qu’avant, au point de dépasser des souris d’âge moyen non traitées. Les auteurs indiquent que le MOTS-c a amélioré à la fois la condition physique et l’état de santé général des souris âgées.
En raison de ces résultats, on présente le MOTS-c comme une substance qui imite certains effets de l’exercice. Il ne peut évidemment pas remplacer l’activité physique, mais il aide à comprendre pourquoi celle-ci est si bénéfique pour l’organisme.
Les muscles : moins de frein à la croissance
Une autre étude de 2021 s’est intéressée aux muscles. Elle portait sur la myostatine, une protéine qui freine la croissance musculaire. Plus il y a de myostatine, plus il est difficile de développer et d’entretenir la masse musculaire.
- Chez des souris nourries riche en graisses, le MOTS-c a aidé à prévenir la fonte musculaire qui accompagne souvent l’obésité.
- Il a réduit le taux de myostatine d’environ 40 %.
- Chez l’humain, les chercheurs ont constaté que les personnes ayant plus de MOTS-c avaient tendance à avoir moins de myostatine.
Chez l’humain, il ne s’agit pour l’instant que d’une association observée, et non de la preuve que l’un entraîne l’autre. C’est toutefois une piste intéressante pour la recherche sur la perte musculaire liée à l’âge, que les médecins appellent sarcopénie.
Les os : une perte ralentie
La recherche s’est aussi intéressée aux os. Les chercheurs ont utilisé des souris dont les ovaires avaient été retirés. Leur taux d’œstrogènes a donc chuté et elles ont commencé à perdre de la masse osseuse, comme les femmes après la ménopause. Ces souris ont ensuite reçu du MOTS-c pendant 12 semaines.
Les examens des os ont montré que le MOTS-c limitait la perte osseuse. Les chercheurs ont aussi compris pourquoi : le peptide freinait la formation des cellules qui détruisent l’os (les ostéoclastes). Là encore, il passait par l’enzyme AMPK. Les auteurs considèrent donc le MOTS-c comme une piste intéressante pour la recherche sur le traitement de l’ostéoporose.
La piste japonaise : génétique et longévité
Le Japon fait partie des pays où l’espérance de vie est la plus élevée. Les chercheurs ont donc été intrigués de découvrir que certaines personnes en Asie de l’Est portent une petite variation dans leur ADN mitochondrial, qui modifie l’un des 16 acides aminés du MOTS-c.
- En 2015, une équipe hispano-japonaise a émis l’hypothèse que cette variation pourrait être liée à la longévité des Japonais.
- Six ans plus tard, une autre équipe l’a mise à l’épreuve à partir des données de plus de 27 000 personnes d’origine japonaise. Le résultat n’a pas été celui qu’on attendait. Les hommes porteurs de cette variation présentaient plus souvent un diabète de type 2, surtout lorsqu’ils étaient peu actifs. Ce lien n’a pas été observé chez les femmes.
- De plus, le MOTS-c modifié fonctionnait moins bien que la version habituelle dans des expériences sur la souris et sur des cellules. Et chez les personnes ayant atteint 100 ans, la variation n’était pas plus fréquente que chez les autres.
L’hypothèse de départ n’a donc pas été confirmée. L’étude a néanmoins apporté un autre enseignement précieux : un MOTS-c fonctionnel semble jouer un rôle dans la façon dont le corps humain traite le sucre, et son effet pourrait dépendre de notre niveau d’activité physique.
Premiers pas chez l’humain
Les résultats obtenus chez l’animal ont aussi attiré l’attention de la recherche pharmaceutique. La société de biotechnologie américaine CohBar a développé le CB4211, une version modifiée du MOTS-c, comme traitement potentiel de l’obésité et de la stéatose hépatique (le « foie gras »). C’était la toute première substance dérivée d’un peptide mitochondrial à être testée chez l’humain.
Les résultats de la première phase des essais cliniques ont été publiés en août 2021 :
- l’étude a inclus 65 volontaires en bonne santé et 20 personnes atteintes d’obésité et de stéatose hépatique,
- selon le rapport, la substance a été bien tolérée, sans effet indésirable grave,
- par rapport au placebo, les bilans hépatiques se sont améliorés et la glycémie a baissé, avec une tendance à la perte de poids.
Il s’agissait d’une étude courte et de petite taille. Mais elle a constitué un premier pas vers la vérification chez l’humain de ce que l’on sait du MOTS-c.
Chronologie de la recherche sur le MOTS-c
| Année | Ce qui s’est passé |
|---|---|
| 2001 | Découverte de l’humanine, premier peptide d’origine mitochondriale connu. |
| 2015 | Lee et ses collègues décrivent le MOTS-c et son effet sur le métabolisme et la sensibilité à l’insuline chez la souris. |
| 2015 | Une hypothèse relie une variante japonaise du MOTS-c à la longévité. |
| 2018 | Les chercheurs découvrent que le MOTS-c migre vers le noyau en cas de stress et active des gènes protecteurs. |
| 2021 | Étude dans Nature Communications : l’exercice augmente le MOTS-c dans les muscles, et la condition physique de souris âgées s’améliore. |
| 2021 | Le MOTS-c réduit la myostatine chez la souris et protège les muscles de la fonte. |
| 2021 | Une étude portant sur plus de 27 000 personnes relie la variante japonaise du MOTS-c au diabète chez l’homme. |
| 2021 | Publication des résultats de la première étude chez l’humain d’une version modifiée du MOTS-c (CB4211). |
| 2025 | L’Agence mondiale antidopage (AMA) inscrit le MOTS-c sur la liste des substances interdites. |
Pourquoi le MOTS-c passionne les chercheurs
- Il a changé notre regard sur les mitochondries. Il a montré qu’elles ne se contentent pas de produire de l’énergie, mais qu’elles envoient aussi des signaux qui orientent le comportement des cellules.
- Il aide à comprendre pourquoi le sport est bon pour la santé. C’est l’une des molécules par lesquelles les bienfaits de l’exercice se manifestent dans l’organisme.
- Il est lié au vieillissement. Son taux sanguin diminue avec l’âge et il a influencé la condition physique d’animaux âgés.
- Son champ d’action est large. La recherche porte sur le sucre, les graisses, les muscles, les os et la résistance des cellules au stress.
- Il inspire le développement de médicaments. Une substance dérivée du MOTS-c a déjà fait l’objet de premiers essais chez l’humain.
Questions fréquentes
Qu’est-ce que le MOTS-c exactement ?
Un petit peptide de 16 acides aminés que l’organisme fabrique dans ses mitochondries. Il agit comme un signal qui aide les cellules à adapter leur gestion de l’énergie.
Tout le monde produit-il du MOTS-c ?
Oui. Le MOTS-c est naturellement présent dans l’organisme et peut être mesuré dans le sang. Son taux varie toutefois : il augmente pendant l’effort et diminue avec l’âge.
Quel est le lien entre le MOTS-c et l’activité physique ?
Pendant l’effort, les muscles en produisent de grandes quantités. Dans une étude de 2021, son taux dans le muscle a été multiplié environ par douze après une séance de vélo d’appartement.
Pourquoi associe-t-on le MOTS-c au vieillissement ?
Parce que son taux diminue avec l’âge et que, dans des études menées sur des souris âgées, il a amélioré la condition physique et l’état de santé général. C’est pourquoi les chercheurs l’étudient comme l’un des facteurs qui influencent la qualité de notre vieillissement.
Quelle est la différence entre le MOTS-c et l’humanine ?
Tous deux sont des peptides d’origine mitochondriale. L’humanine a été découverte plus tôt, en 2001, et elle est surtout étudiée pour son rôle dans la protection des cellules. Le MOTS-c a été découvert en 2015, et les recherches portent surtout sur le métabolisme et les muscles.
Qu’est-ce que l’AMPK ?
Une enzyme qui surveille la quantité d’énergie dans la cellule. Lorsque l’énergie vient à manquer, elle pousse la cellule à brûler davantage de sucres et de graisses. Le MOTS-c l’active, ce qui explique la plupart de ses effets.
Le MOTS-c figure-t-il sur la liste des substances interdites aux sportifs ?
Oui. Depuis le 1er janvier 2025, l’Agence mondiale antidopage (AMA) le classe parmi les substances interdites en permanence aux sportifs, en compétition comme hors compétition.
Que signifie la mention « research use only » ?
En français, « réservé à un usage de recherche ». Cela signifie que la substance est destinée à la recherche en laboratoire et à la recherche scientifique. Il ne s’agit ni d’un médicament ni d’un complément alimentaire, et elle n’est pas destinée à un usage chez l’humain.
Pourquoi le certificat d’analyse est-il important pour les peptides de recherche ?
Le certificat d’analyse (CoA) atteste que l’emballage contient bien la substance indiquée sur l’étiquette et précise son degré de pureté. Il comprend généralement les résultats de deux méthodes de laboratoire : la chromatographie (HPLC), qui indique la pureté, et la spectrométrie de masse (SM), qui confirme qu’il s’agit bien de la bonne molécule. Sans ce document, les résultats de recherche ne seraient pas fiables.
Le MOTS-c est-il autorisé en tant que médicament ?
Non. Le MOTS-c n’est autorisé en tant que médicament ni en France (ANSM), ni dans l’Union européenne (EMA), ni aux États-Unis (FDA). Il n’est disponible qu’en tant que substance de recherche. Sa version modifiée, le CB4211, n’a pour l’instant franchi que la première phase des essais cliniques.
En résumé
Le MOTS-c est un tout petit peptide que l’organisme fabrique dans ses mitochondries et qu’il produit davantage pendant l’effort. Sa découverte a montré que les mitochondries ne se contentent pas de produire de l’énergie : elles envoient aussi des messages au reste de la cellule. Les études chez l’animal suggèrent que le MOTS-c aide l’organisme à mieux gérer le sucre, protège les muscles et les os, et qu’il a amélioré la condition physique de souris âgées. Chez l’humain, on sait que son taux augmente avec l’activité physique et diminue avec l’âge.
La plupart des connaissances actuelles proviennent d’études en laboratoire et chez l’animal : la recherche a donc encore un long chemin à parcourir. Mais dès aujourd’hui, le MOTS-c compte parmi les découvertes les plus intéressantes de la recherche sur le vieillissement, et il aide à comprendre pourquoi une activité physique régulière est si importante pour l’organisme.
Retrouvez une présentation du MOTS-c et d’autres peptides de recherche sur notre page consacrée aux substances de recherche : MOTS-c.
Sources
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- Kim KH, Son JM, Benayoun BA et al. « The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress ». Cell Metabolism, 2018.
- Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST et al. « MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis ». Nature Communications, 2021;12:470 : doaj.org
- University of Southern California – communiqué de presse sur l’étude Reynolds et al. 2021 : today.usc.edu
- Kumagai H, Coelho AR, Wan J et al. « MOTS-c reduces myostatin and muscle atrophy signaling ». American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 2021. DOI : 10.1152/ajpendo.00275.2020
- Étude du MOTS-c dans un modèle murin d’ostéoporose après ovariectomie (inhibition de la formation des ostéoclastes via l’AMPK), Elsevier : infona.pl
- Fuku N, Pareja-Galeano H, Zempo H, Alis R, Arai Y, Lucia A, Hirose N. « The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? ». Aging Cell, 2015 : abacus.universidadeuropea.com
- Zempo H, Kim SJ, Fuku N et al. « A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c ». Aging (Albany NY), 2021;13(2):1692–1717 : static-site-aging-prod.impactaging.com
- Wan W, Zhang L, Lin Y et al. « Mitochondria-derived peptide MOTS-c: effects and mechanisms related to stress, metabolism and aging ». Journal of Translational Medicine, 2023;21:36 : doaj.org
- Mohtashami Z, Singh MK, Salimiaghdam N, Ozgul M, Kenney MC. « MOTS-c, the Most Recent Mitochondrial Derived Peptide in Human Aging and Age-Related Diseases ». International Journal of Molecular Sciences, 2022;23(19):11991. DOI : 10.3390/ijms231911991
- Zheng Y, Wei Z, Wang T. « MOTS-c: A promising mitochondrial-derived peptide for therapeutic exploitation ». Frontiers in Endocrinology, 2023;14:1120533 : frontiersin.org
- Longevity.Technology – résultats de l’étude de phase 1a/1b du CB4211 (août 2021) : longevity.technology
- Lifespan.io – CB4211, analogue du MOTS-c : lifespan.io
- ISSF – Liste des interdictions 2025 de l’AMA (inscription du MOTS-c) : issf-sports.org