GHRP-6 et ipamoréline : histoire, mécanisme et différences

Le GHRP-6 est un court peptide de synthèse composé de six acides aminés. Il a été créé en laboratoire avant que les chercheurs ne connaissent le récepteur sur lequel il agit, ni l’hormone naturelle qui active ce récepteur dans l’organisme. L’histoire du GHRP-6 est donc aussi celle de la découverte de la ghréline.

Histoire : des analogues de l’enképhaline à la ghréline

Tout commence avec l’endocrinologue américain Cyril Bowers, de la Tulane University à La Nouvelle-Orléans. Dans la seconde moitié des années 1970, son laboratoire étudie des analogues synthétiques des enképhalines, de courts peptides opioïdes. Certains libèrent de façon inattendue de l’hormone de croissance (GH) à partir de cellules d’hypophyse de rat. Les premiers composés restent toutefois peu actifs, et seulement in vitro.

Des modifications successives de la structure aboutissent à l’hexapeptide His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂. Bowers et ses collègues le décrivent en 1984 dans la revue Endocrinology. Il prend ensuite le nom de GHRP-6, de l’anglais growth hormone–releasing peptide. C’est le premier GHRP doté d’un effet marqué chez l’animal vivant. Dans les expériences, il libère de la GH chez le rat, le singe, l’agneau et le veau, et la réponse augmente avec la dose. Les taux de LH, FSH, TSH et prolactine ne varient pas dans ces expériences. La somatostatine, frein naturel de la sécrétion de GH, atténue la réponse au GHRP-6.

Le GHRP-6 ne se lie pas au récepteur de la GHRH, l’hormone hypothalamique qui contrôle normalement la libération de GH. Dans les années 1980, Bowers avance donc l’hypothèse que le GHRP imite une hormone naturelle encore inconnue. Sa confirmation prendra plus de dix ans :

• 1990 : une étude chez des hommes en bonne santé montre que le GHRP-6 et la GHRH administrés ensemble libèrent plus de GH que la somme de leurs effets séparés (synergie).
• 1996 : une équipe de Merck (Howard et collègues) clone le récepteur par lequel agissent ces composés. Il est présent dans l’hypophyse et l’hypothalamus et reçoit le nom de récepteur des sécrétagogues de l’hormone de croissance (GHS-R). On le désigne aujourd’hui par GHS-R1a.
• 1999 : l’équipe japonaise de Kojima et Kangawa isole, à partir d’estomac de rat, le ligand naturel de ce récepteur. Il s’agit d’un peptide de 28 acides aminés, que les auteurs baptisent ghréline.

Entre-temps, le GHRP-6 a aussi servi de modèle à Merck pour mettre au point des composés non peptidiques, dont l’ibutamoren (MK-677). En résumé : un peptide de synthèse a permis de trouver le récepteur, et le récepteur a ensuite conduit les chercheurs à l’hormone naturelle.

Mécanisme d’action selon la recherche

Le GHRP-6 est un agoniste du récepteur GHS-R1a. Il s’y lie et l’active de manière comparable à la ghréline. Ce récepteur fait partie des récepteurs couplés aux protéines G et transmet le signal via la phospholipase C, une voie différente de celle du récepteur de la GHRH. La recherche le décrit à deux niveaux :

• dans l’hypophyse, où le GHRP-6 libère directement la GH à partir des cellules qui la produisent (somatotropes) lors d’expériences in vitro,
• dans l’hypothalamus, où il participe au contrôle de la sécrétion pulsatile de GH.

L’interaction avec la GHRH est essentielle. Dans sa revue historique, Bowers indique que le GHRP augmente la sécrétion pulsatile de GH chez l’homme et que la GHRH propre à l’organisme est nécessaire pour cela. La synergie décrite en 1990 appuie la conclusion que les deux agissent par des voies distinctes et complémentaires. Selon la revue de Sigalos et Pastuszak, la libération de GH après les sécrétagogues reste pulsatile et soumise à un rétrocontrôle négatif.

La sélectivité du GHRP-6 pour l’hormone de croissance n’est cependant pas totale. Dans l’étude de 1990 chez des hommes en bonne santé, les taux de prolactine et de cortisol ont environ doublé à la dose la plus élevée testée. Les taux de LH et de TSH n’ont pas changé. Une étude du sommeil de 1995, citée par la revue de Sigalos et Pastuszak, a rapporté une hausse de la GH, de l’ACTH et du cortisol après GHRP-6.

Appétit et voie de la ghréline

La ghréline est connue pour agir, en plus de la GH, sur les signaux de la faim. La recherche décrit un trait comparable pour les GHRP. Bowers note que le premier indice d’une action plus large des GHRP a justement été une hausse de la prise alimentaire. Dans une expérience de 1995, des rats rassasiés ont reçu du GHRP-6 directement dans les ventricules cérébraux. La fréquence de la prise alimentaire augmentait avec la dose, sans variation proportionnelle de la GH sanguine. Les auteurs en ont conclu que l’effet passe par un mécanisme indépendant de la libération de GH. Pour le GHRP-2, apparenté, de petites études chez des volontaires ont rapporté une prise alimentaire plus élevée lors d’un repas suivant.

GHRP-6, GHRP-2 et ipamoréline : comparatif

Les trois composés sont des sécrétagogues synthétiques de l’hormone de croissance et agissent par le même récepteur. Ils diffèrent par leur structure et par la sélectivité avec laquelle, selon les études, ils libèrent la GH. La comparaison la plus directe provient d’une étude de Raun et collègues chez Novo Nordisk, publiée en 1998. L’équipe y présente l’ipamoréline et la compare au GHRP-6 et au GHRP-2 sur des cellules d’hypophyse de rat, chez le rat et chez le porc.

Trois différences principales ressortent de cette comparaison :

• Structure. Le GHRP-2 diffère du GHRP-6 par ses deux premiers acides aminés : à la place de His-D-Trp, il porte D-Ala et la D-2-naphtylalanine (D-2-Nal). L’ipamoréline est un pentapeptide plus court. Elle est issue d’une série de composés dépourvus de la paire centrale Ala-Trp du GHRP-1 et commence par un acide aminé non standard, l’Aib (acide 2-aminoisobutyrique).
• Sélectivité. Chez le porc, le GHRP-6 et le GHRP-2 augmentaient, en plus de la GH, l’ACTH et le cortisol. L’ipamoréline n’augmentait pas ces hormones davantage que la GHRH seule. Les auteurs l’ont donc qualifiée de premier sécrétagogue sélectif de la GH. Il s’agit d’un résultat issu d’une étude animale.
• Utilisation. Au Japon, le GHRP-2 est utilisé en diagnostic clinique comme test de stimulation de la sécrétion de GH. Le GHRP-6 reste un composé de recherche.

Autres axes de recherche

En dehors de l’axe de l’hormone de croissance, le GHRP-6 est étudié surtout sur des modèles cellulaires et animaux. Une partie de ces travaux concerne un second récepteur, le CD36. En 2002, une équipe canadienne a montré que l’hexaréline, un autre peptide de la famille des GHRP, s’y lie dans le tissu cardiaque. Une revue de 2017 publiée par un groupe du Centre de génie génétique et de biotechnologie de La Havane indique que les GHRP se lient aux deux récepteurs et cite les domaines de recherche suivants :

• Cœur : modèles d’infarctus du myocarde, par exemple chez le porc, dans lesquels les auteurs décrivent une moindre étendue des lésions du muscle cardiaque.
• Foie et autres organes : dans un modèle d’ischémie-reperfusion hépatique, les auteurs ont décrit, après administration préalable de GHRP-6, moins de lésions du foie et d’organes à distance, ainsi que moins de signes d’inflammation et de stress oxydatif.
• Fibrose : modèles de cirrhose hépatique et de cicatrices hypertrophiques, dans lesquels le GHRP-6 réduisait le dépôt de collagène.

Il s’agit de résultats issus de modèles expérimentaux. Les auteurs de la revue indiquent eux-mêmes que les GHRP attendent encore une place en clinique. Les résultats obtenus chez l’animal ne permettent pas de tirer de conclusions pour l’homme.

Statut réglementaire et sportif

Le GHRP-6 n’est approuvé comme médicament ni dans l’Union européenne ni aux États-Unis. Une revue de 2018 précise que les GHRP ne sont pas approuvés par l’agence américaine FDA. En septembre 2023, la FDA a en outre classé le GHRP-6 dans la catégorie 2 des substances pour préparations en pharmacie (compounding), c’est-à-dire parmi les substances susceptibles de présenter des risques importants pour la sécurité. Elle cite comme raisons une possible immunogénicité liée à l’agrégation et aux impuretés apparentées au peptide, ainsi qu’un effet possible sur le cortisol et la glycémie.

La Liste des interdictions 2026 de l’Agence mondiale antidopage (AMA, en anglais WADA) mentionne nommément le GHRP-6 dans la section S2.2.4, parmi les facteurs de libération de l’hormone de croissance. Il figure dans le groupe des peptides libérant la GH avec le GHRP-2 (pralmoréline), l’hexaréline et d’autres GHRP. L’ipamoréline figure dans la même section parmi les sécrétagogues de l’hormone de croissance. Les substances de la classe S2 sont interdites en permanence, en compétition et hors compétition, et l’interdiction s’étend aux substances de structure chimique ou d’effet biologique similaires. Le résumé des modifications de la Liste 2027 ne mentionne aucun changement de la section S2.

Identité du GHRP-6 et pourquoi elle compte

Deux caractéristiques du GHRP-6 imposent des exigences particulières au contrôle qualité :

• Acides aminés D. Le tryptophane en position 2 et la phénylalanine en position 5 sont sous forme D, c’est-à-dire l’image miroir des acides aminés habituels des protéines. Un peptide contenant un acide aminé D a la même masse que sa version entièrement L. Lors de la synthèse, une racémisation peut en outre se produire et former des impuretés dites diastéréoisomériques.
• Extrémité C-terminale amidée. La lysine terminale porte un groupe –NH₂ au lieu d’un acide carboxylique libre. L’amide et l’acide libre diffèrent d’environ 1 dalton.

C’est pourquoi l’identité et la pureté sont évaluées séparément. La chromatographie (HPLC) indique la pureté, c’est-à-dire la part du composé principal dans l’échantillon. La spectrométrie de masse (MS) confirme l’identité : elle mesure la masse moléculaire et révèle par exemple un peptide auquel il manque un acide aminé ou qui en compte un de trop, ou encore la forme non amidée. La MS seule ne distingue cependant pas un acide aminé D d’un acide aminé L, car la masse ne change pas. La configuration se vérifie par des méthodes spécialisées, comme l’analyse chirale des acides aminés après hydrolyse du peptide.

Les certificats d’analyse des différents lots sont disponibles sur la page Certificats. Vous pouvez associer un lot grâce à la date de production imprimée sur l’emballage. Pour un usage en laboratoire et en recherche, nous proposons le GHRP-6 sous forme de lyophilisat en flacon : GHRP-6 10 mg.

Questions fréquentes

Quelle est la différence entre le GHRP-6 et l’ipamoréline ?

Les deux agissent par le récepteur GHS-R1a. Le GHRP-6 est un hexapeptide décrit en 1984, l’ipamoréline un pentapeptide plus court présenté par Novo Nordisk en 1998. Dans une étude comparative chez le porc, le GHRP-6 et le GHRP-2 augmentaient l’ACTH et le cortisol en plus de l’hormone de croissance, contrairement à l’ipamoréline. C’est pourquoi la recherche décrit l’ipamoréline comme plus sélective.

Le GHRP-6 figure-t-il sur la liste de l’AMA (WADA) ?

Oui. La Liste 2026 le mentionne nommément dans la section S2.2.4, parmi les peptides libérant la GH. Il est interdit en permanence, en compétition et hors compétition. Le GHRP-2 et l’ipamoréline figurent dans la même section.

Quel est le lien entre le GHRP-6 et la ghréline ?

Le GHRP-6 a été créé comme composé de synthèse avant la découverte de la ghréline, et il agit sur le même récepteur, le GHS-R1a. Les recherches sur les GHRP ont conduit à la découverte de ce récepteur en 1996, puis à l’isolement de la ghréline comme son ligand naturel en 1999.

Le GHRP-6 est-il un médicament approuvé ?

Non. Le GHRP-6 n’est autorisé comme médicament ni dans l’UE ni aux États-Unis. Il n’est disponible que comme composé de recherche à usage de laboratoire.

Sources

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