Melanotan II vs PT-141: diferencias y qué dicen los estudios

El Melanotan II y el PT-141 se confunden a menudo, y no es de extrañar. Ambos surgieron de la misma investigación en la Universidad de Arizona, comparten la misma secuencia de siete aminoácidos y actúan sobre la misma familia de receptores. Se diferencian en un único grupo químico al final de la cadena.

Aun así, acabaron en lugares muy distintos. El PT-141, en términos técnicos bremelanotida, superó grandes ensayos clínicos y desde 2019 es un medicamento aprobado en EE. UU. El Melanotan II no pasó de pequeños estudios piloto, y las autoridades de varios países advierten contra él. A continuación comparamos el origen, la estructura, los receptores, los estudios en personas y la regulación de ambas sustancias. Al final explicamos cómo distinguirlas en un certificado de análisis.

Las principales diferencias en resumen

• Estructura: la misma cadena cíclica de siete aminoácidos. El Melanotan II termina en un grupo amida (–NH₂); el PT-141, en un ácido libre (–OH).
• Receptores: ambas sustancias activan a la vez varios receptores de melanocortina; el PT-141, con más fuerza MC1R y MC4R.
• Objetivo original: el Melanotan II se desarrolló para broncearse sin sol; el PT-141, desde el principio, para la función sexual.
• Pruebas en personas: el Melanotan II solo cuenta con pequeños estudios piloto de 1996 a 2000. El PT-141 superó un programa de fase 3 con más de 1200 mujeres.
• Regulación: el PT-141 es en EE. UU. el medicamento con receta Vyleesi, pero no está autorizado en la UE. El Melanotan II no está aprobado en ningún lugar.

Un origen común: del bronceado a la función sexual

La historia de ambas sustancias comienza con la α-MSH, la hormona que desencadena la producción de pigmento en la piel. A partir de los años ochenta, el equipo de Victor Hruby, Mac Hadley y Robert Dorr en la Universidad de Arizona diseñó versiones sintéticas más estables. Primero surgió el Melanotan I lineal (hoy el medicamento aprobado afamelanotida) y, a finales de los años ochenta, el Melanotan II, más corto y cíclico.

En su origen, el Melanotan II debía ayudar a broncearse sin sol. Pero ya el primer estudio piloto de 1996, con tres voluntarios, aportó un hallazgo inesperado: además de oscurecerse la piel, los hombres presentaron erecciones espontáneas. Por ello, la investigación se orientó hacia la función sexual y, en 1998, un pequeño estudio ciego mostró erecciones en 8 de cada 10 hombres con disfunción eréctil psicógena.

La empresa estadounidense Palatin Technologies continuó esta línea de investigación. Una revisión de Hadley y Dorr de 2006 describe el PT-141 como un nuevo análogo del Melanotan II que la compañía desarrollaba para tratar disfunciones sexuales en hombres y mujeres. Contamos la historia del Melanotan II con más detalle en el artículo Melanotan II: historia, mecanismo de acción y estudios.

Las estructuras, una al lado de la otra

Ambas moléculas son heptapéptidos cíclicos. Tienen los mismos siete aminoácidos y el mismo anillo, formado por un enlace entre el ácido aspártico y la lisina. Solo se diferencian en el último eslabón: el Melanotan II lleva al final un grupo amida y la bremelanotida, un ácido carboxílico libre. En la fórmula, esto supone un átomo de nitrógeno y uno de hidrógeno menos y un átomo de oxígeno más.

Las fórmulas y las masas proceden de la base de datos PubChem; los datos de la bremelanotida, también de la ficha técnica estadounidense de Vyleesi.

Receptores: por qué el PT-141 tampoco es «limpio»

Hay cinco receptores de melanocortina y cada uno controla algo distinto. MC1R, en la piel, desencadena la producción de pigmento oscuro; MC3R y MC4R, en el cerebro, intervienen en el equilibrio energético, el apetito y la función sexual. MC2R, en las glándulas suprarrenales, responde a la hormona ACTH, y MC5R influye en la actividad de las glándulas.

El Melanotan II es un agonista no selectivo: activa MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. De ahí su amplio abanico de efectos, desde la pigmentación hasta la reducción del apetito y las erecciones. La bremelanotida suele describirse como una sustancia dirigida a MC4R. Sin embargo, la ficha técnica estadounidense de Vyleesi indica que la bremelanotida activa los receptores de forma no selectiva y actúa con más fuerza sobre MC1R, seguido de MC4R, MC3R, MC5R y MC2R.

Esto tiene consecuencias prácticas. La fuerte actividad sobre MC1R explica por qué incluso con el medicamento aprobado aparece oscurecimiento de la piel y de las encías. En los ensayos de fase 3 lo presentó el 1 % de las mujeres. En otro estudio, en el que la sustancia se administraba a diario, aparecieron manchas pigmentadas en el 38 % de las participantes y no en todas desaparecieron tras suspenderla. La principal diferencia entre ambas sustancias no está, por tanto, en la selectividad, sino en lo exhaustivamente que se han estudiado.

Qué han mostrado los estudios en personas

Melanotan II: pequeños estudios piloto

• 1996: estudio piloto con tres hombres sanos (Life Sciences). Aumentó la pigmentación de la piel y aparecieron erecciones espontáneas, estiramientos y bostezos.
• 1998: estudio cruzado doble ciego con 10 hombres con disfunción eréctil psicógena (Journal of Urology). Hubo erección en 8 de los 10 hombres. Las náuseas pasajeras, los estiramientos y bostezos y la disminución del apetito fueron más frecuentes que con placebo.
• 2000: estudio en hombres con disfunción eréctil y factores de riesgo orgánicos (Urology), con un resultado similar.

El Melanotan II nunca pasó por grandes ensayos controlados de fase 3. Por eso faltan datos sistemáticos sobre su seguridad en administración prolongada.

PT-141: del aerosol nasal al medicamento aprobado

Palatin probó primero la bremelanotida en aerosol nasal en hombres con disfunción eréctil. Un estudio publicado en 2004 mostró que provocaba erecciones con una frecuencia estadísticamente significativa mayor que el placebo, tanto en hombres sanos como en pacientes. En estudios posteriores más amplios, sin embargo, la administración nasal elevó notablemente la presión arterial en parte de los participantes. Por ello, la empresa abandonó la forma nasal a finales de la década de 2000 y pasó a una inyección subcutánea.

Al mismo tiempo, la atención se desplazó hacia las mujeres con trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD). Dos ensayos de fase 3 de diseño idéntico, llamados RECONNECT, incluyeron a 1267 mujeres premenopáusicas y duraron 24 semanas. En comparación con el placebo, la bremelanotida aumentó de forma estadísticamente significativa el deseo sexual y redujo el malestar asociado. En términos absolutos, los cambios en las escalas de los cuestionarios fueron moderados.

La agencia estadounidense del medicamento (FDA) aprobó la bremelanotida el 21 de junio de 2019 con el nombre de Vyleesi. Está indicada para mujeres premenopáusicas con trastorno del deseo sexual hipoactivo adquirido y generalizado que no se explica por otra enfermedad, por problemas de pareja ni por el efecto de medicamentos. Según la ficha técnica, la reacción adversa más frecuente fueron las náuseas (40 % frente a 1,3 % con placebo). El medicamento también eleva de forma transitoria la presión arterial, la sistólica en unos 6 mmHg como máximo, y reduce la frecuencia cardiaca. Los valores suelen volver a los iniciales en 12 horas. Contamos más sobre la investigación clínica de la bremelanotida en el artículo PT-141: mecanismo de acción e investigación clínica.

Regulación

El PT-141 (bremelanotida) es en EE. UU. un medicamento con receta desde 2019. No está autorizado en la Unión Europea. Fuera de las farmacias se vende como sustancia de investigación con el nombre de PT-141.

El Melanotan II no está autorizado como medicamento en ningún país. Una revisión publicada en 2017 en el International Journal of Dermatology señala que las autoridades sanitarias de numerosos países han advertido contra el uso no regulado del Melanotan I y II. Los autores resumen también casos de cambios en lunares y cuatro casos descritos de melanoma surgidos durante el uso o poco después. Al mismo tiempo, subrayan que no se ha demostrado una relación causal.

Ambas sustancias tienen un pariente aprobado de la misma familia. La afamelanotida, el Melanotan I original, está autorizada en la UE y en EE. UU. para una enfermedad rara, la protoporfiria eritropoyética. Demuestra que la investigación en melanocortinas puede dar lugar a un medicamento aprobado cuando supera ensayos rigurosos.

Cómo distinguirlos en un certificado de análisis

Como ambas sustancias solo se diferencian en el final de la cadena, no bastan ni el nombre de la etiqueta ni la pureza por HPLC. La HPLC muestra la proporción del componente principal, no su identidad. Lo decisivo es la espectrometría de masas (MS):

• La masa monoisotópica del Melanotan II es de aproximadamente 1023,5 Da, y la de la bremelanotida, de aproximadamente 1024,5 Da. La diferencia es de algo menos de un dalton.
• Los péptidos suelen aparecer en el espectro como iones con doble carga [M+2H]²⁺. En el Melanotan II sale en torno a m/z 512,8 y en la bremelanotida, en torno a m/z 513,3. La diferencia es, por tanto, de solo media unidad aproximadamente.

Con estas dos sustancias, busque en el certificado una masa medida con al menos un decimal, no solo una cifra redondeada. El equipo también debe tener resolución suficiente para separar ambos picos. Explicamos cómo leer un certificado en el artículo Certificado de análisis de péptidos: cómo leer un CoA.

Qué ofrece Arion Peptides

En el catálogo tenemos ambas sustancias en polvo liofilizado en vial: PT-141 10 mg y Melanotan II 10 mg. Los certificados de análisis de los lotes de Arion Bios están disponibles en la página certificados de análisis. Los productos están destinados exclusivamente a fines de laboratorio e investigación.

Preguntas frecuentes

¿El PT-141 es lo mismo que el Melanotan II?

No. Tienen la misma secuencia de siete aminoácidos, pero el Melanotan II termina en un grupo amida y el PT-141, en un ácido libre. Son dos moléculas distintas con distinto peso molecular.

¿Por qué el PT-141 también influye en la pigmentación?

Porque activa los receptores de melanocortina de forma no selectiva y, con más fuerza, MC1R, que desencadena la producción de pigmento en la piel. El oscurecimiento de la piel o de las encías figura también en la ficha técnica del medicamento aprobado Vyleesi.

¿Cuál de ellos está aprobado como medicamento?

Solo la bremelanotida (PT-141), en EE. UU. con el nombre de Vyleesi, para mujeres premenopáusicas con trastorno del deseo sexual hipoactivo adquirido. No está autorizada en la UE. El Melanotan II no está aprobado en ningún lugar.

¿Por qué el Melanotan II no pasó por ensayos clínicos como el PT-141?

La investigación la continuó Palatin, que desarrolló la bremelanotida hasta su aprobación. El Melanotan II se quedó en pequeños estudios piloto de 1996 a 2000.

¿Cómo sé qué sustancia contiene una muestra?

Por la espectrometría de masas del certificado de análisis. Una masa monoisotópica de unos 1023,5 Da corresponde al Melanotan II, y de unos 1024,5 Da, a la bremelanotida. Como la diferencia es pequeña, hace falta una medición precisa.

Resumen

El Melanotan II y el PT-141 son la pareja químicamente más cercana que se puede encontrar entre los péptidos de investigación: la misma secuencia, el mismo anillo y una diferencia en un único grupo al final de la cadena. Sus trayectorias, sin embargo, se separaron. El Melanotan II se quedó en estudios piloto y las autoridades advierten contra él. La bremelanotida superó un programa de fase 3 y es un medicamento aprobado en EE. UU., aunque con náuseas, aumento transitorio de la presión arterial y oscurecimiento de la piel como efectos adversos conocidos.

Para la investigación se desprende sobre todo una cosa: con moléculas tan parecidas, la identidad verificada es clave. La respuesta la da un certificado de análisis con espectrometría de masas precisa.

Fuentes

1. Dorr RT, Lines R, Levine N et al., «Evaluation of Melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study», Life Sciences, 1996;58(20):1777–1784. DOI: 10.1016/0024-3205(96)00160-9
2. Wessells H, Fuciarelli K, Hansen J et al., «Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study», Journal of Urology, 1998;160(2):389–393: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
3. Hadley ME, Dorr RT, «Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization», Peptides, 2006;27(4):921–930. DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029
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11. EMA, «Scenesse (afamelanotide), EPAR»: ema.europa.eu