Arizona, décadas de 1980 y 1990. Un equipo de investigadores de la Universidad de Arizona persigue una idea audaz: ¿y si la piel pudiera broncearse sin pasar horas al sol? Un pigmento más oscuro la protegería de forma natural y la gente no tendría que exponerse a la radiación ultravioleta, que aumenta el riesgo de cáncer de piel.
De esa idea nació el péptido Melanotan II, conocido también como Melanotan 2 o, de forma abreviada, MT-II. Y al final hizo algo completamente distinto de lo que habían previsto sus creadores.
La hormona que le dice al cuerpo que se broncee
Cuando nos exponemos al sol, el cuerpo libera una hormona llamada α-MSH (hormona estimulante de los melanocitos alfa). Esta da una orden clara a las células pigmentarias de la piel, los melanocitos: producir melanina. El resultado es el bronceado.
Pero hay un problema. La α-MSH que produce el propio organismo se degrada muy rápidamente, por lo que no sirve como medicamento. Por eso, los investigadores de la Universidad de Arizona empezaron a diseñar análogos más estables y potentes:
- Primero surgió el Melanotan I lineal (hoy conocido como afamelanotida). Sawyer, Hruby, Hadley y sus colaboradores lo describieron en 1980 en la revista PNAS como un análogo de la α-MSH «altamente potente» y con una actividad biológica extraordinariamente prolongada.
- Después llegó el Melanotan II, más corto y mucho más potente, con una estructura cíclica. Gracias a un puente lactámico, es más resistente a la degradación enzimática, por lo que actúa durante más tiempo y a dosis más bajas.
El sistema melanocortina: una red de la que apenas se habla
Para entender por qué el Melanotan II es tan interesante, hay que fijarse en el sistema sobre el que actúa. El sistema melanocortina es una de las redes de señalización más versátiles del cuerpo humano. Según una revisión de Gantz y Fong (American Journal of Physiology, 2003), está formado por:
- péptidos melanocortinas, que proceden de un único gen precursor, la POMC (proopiomelanocortina); entre ellos se encuentran la α-MSH y la ACTH, la hormona que controla las glándulas suprarrenales,
- cinco receptores de melanocortina (del MC1R al MC5R),
- dos antagonistas endógenos, que, al contrario, inhiben los receptores (la proteína agutí y la AgRP),
- dos proteínas accesorias, que influyen en el funcionamiento de los receptores.
Según la misma revisión, la investigación ha confirmado el papel de este sistema en la pigmentación, la inflamación y la homeostasis energética. En otras palabras: el mismo sistema que decide el color de la piel también influye en cuándo tenemos hambre. Precisamente eso lo convierte en una diana tan interesante para la investigación farmacológica.
Una molécula, varias cerraduras
Cada uno de los cinco receptores controla algo distinto. El Melanotan II funciona como una llave maestra: no es selectivo y activa los receptores MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. El único receptor sobre el que prácticamente no actúa es el MC2R, el receptor de la ACTH situado en las glándulas suprarrenales.
| Receptor | Localización principal | Qué controla |
|---|---|---|
| MC1R | melanocitos de la piel | producción del pigmento oscuro eumelanina, es decir, el bronceado |
| MC2R | corteza suprarrenal | respuesta a la ACTH (el Melanotan II no actúa sobre él) |
| MC3R | cerebro (hipotálamo) | homeostasis energética |
| MC4R | cerebro (hipotálamo) | apetito, deseo sexual y erección |
| MC5R | glándulas exocrinas | producción de sebo y otras secreciones |
Por eso una sola molécula tiene un espectro de acción tan sorprendentemente amplio.
El estudio que tomó un rumbo completamente distinto (1996)
En 1996, la revista Life Sciences publicó el primer estudio piloto del Melanotan II en humanos. Tres voluntarios varones sanos recibieron el péptido por vía subcutánea durante dos semanas. La pigmentación de la piel aumentó en la cara, la parte superior del cuerpo y los glúteos, es decir, también en zonas que normalmente no están expuestas al sol. Además, los autores señalaron que bastaron dosis acumuladas mucho más bajas que con el antiguo Melanotan I.
Pero los investigadores también observaron algo que nadie había previsto. Los participantes presentaron erecciones espontáneas de entre 1 y 5 horas de duración, acompañadas de un curioso complejo de estiramientos y bostezos. Un experimento de bronceado se convirtió así en el punto de partida de una de las líneas de investigación más fascinantes sobre la función sexual.
8 de cada 10: un resultado que nadie esperaba
Los investigadores no dejaron que la pista se enfriara. En 1998 publicaron en el Journal of Urology un estudio cruzado, doble ciego y controlado con placebo en hombres con disfunción eréctil psicógena:
- 8 de cada 10 hombres tuvieron una erección clínicamente evidente tras la administración de Melanotan II.
- Una rigidez superior al 80 % se mantuvo de media 38 minutos, frente a 3 minutos con placebo.
- Los efectos adversos (náuseas, estiramientos y bostezos, disminución del apetito) fueron transitorios y ninguno requirió tratamiento.
Un estudio posterior, publicado en 2000 en la revista Urology, evaluó el Melanotan II en hombres con disfunción eréctil y factores de riesgo orgánicos. También en ellos el péptido provocó erecciones con mucha más frecuencia que el placebo, y los participantes refirieron un mayor deseo sexual. Un trabajo de síntesis del mismo equipo indica que el Melanotan II provocó una erección en 17 de 20 hombres, y además sin estimulación sexual. Los participantes refirieron un aumento del deseo tras el 68 % de las dosis de Melanotan II, frente al 19 % con placebo.
Lo fundamental era dónde actúa la sustancia. Los fármacos clásicos como el sildenafilo potencian la respuesta de los vasos sanguíneos. El Melanotan II actúa a nivel central, en el cerebro. Para la ciencia, esto fue una prueba sólida de que el sistema melanocortina desempeña un papel clave en la sexualidad.
Tres herederos: medicamentos surgidos de la investigación sobre las melanocortinas
El propio Melanotan II nunca pasó por grandes ensayos clínicos de fase III. Sin embargo, la investigación sobre el sistema melanocortina, en la que desempeñó un papel central, abrió el camino a tres medicamentos aprobados por la agencia estadounidense del medicamento, la FDA:
- Bremelanotida (Vyleesi): pariente directo del Melanotan II, desarrollado precisamente por su efecto sobre la función sexual. La FDA lo aprobó el 21 de junio de 2019 para el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) adquirido y generalizado en mujeres premenopáusicas. Un dato curioso: según la FDA, alrededor del 1 % de las pacientes de los ensayos clínicos presentó oscurecimiento de la piel o de las encías. La «firma» pigmentaria de la familia Melanotan también aparece aquí.
- Afamelanotida (Scenesse): el Melanotan I original, el hermano mayor. La FDA lo aprobó el 8 de octubre de 2019 para prevenir las reacciones fototóxicas en adultos con protoporfiria eritropoyética, una enfermedad rara en la que la luz provoca reacciones dolorosas. También está autorizado en la Unión Europea.
- Setmelanotida (Imcivree): no deriva directamente del Melanotan II, pero es un agonista del mismo receptor MC4R, que regula el hambre. La FDA lo aprobó en noviembre de 2020 para la obesidad causada por trastornos genéticos raros (déficit de POMC, PCSK1 o LEPR). Desde entonces, sus indicaciones se han ampliado, entre otras, al síndrome de Bardet-Biedl.
Así, la búsqueda original de un bronceado más seguro contribuyó indirectamente al tratamiento de la disfunción sexual, la fotosensibilidad y la obesidad genética.
Cronología: de una hormona de la piel a medicamentos aprobados por la FDA
| Año | Hito |
|---|---|
| 1980 | Un equipo de la Universidad de Arizona describe en PNAS un análogo de la α-MSH altamente potente, el futuro Melanotan I. |
| 1989 | El mismo grupo publica en el Journal of Medicinal Chemistry análogos lactámicos cíclicos de la α-MSH, de los que deriva el Melanotan II. |
| 1994 | Un estudio en el Journal of Pharmaceutical Sciences analiza las propiedades fisicoquímicas del Melanotan II como posible péptido quimiopreventivo del cáncer de piel. |
| 1996 | Primer estudio piloto del Melanotan II en humanos (Life Sciences): pigmentación de la piel y erecciones inesperadas. |
| 1997 | Un estudio publicado en Nature muestra que el Melanotan II reduce la ingesta de alimentos en ratones a través de los receptores de melanocortina. |
| 1998 | Estudio doble ciego en el Journal of Urology: erecciones en 8 de cada 10 hombres con disfunción eréctil psicógena. |
| 2000 | Un estudio publicado en Urology confirma el efecto en hombres con factores de riesgo orgánicos. |
| 2019 | La FDA aprueba la bremelanotida (Vyleesi) y la afamelanotida (Scenesse). |
| 2020 | La FDA aprueba la setmelanotida (Imcivree), un agonista del receptor MC4R. |
Qué ha demostrado la investigación en animales
En el laboratorio, el Melanotan II se ha convertido en una de las principales herramientas de referencia para estudiar el sistema melanocortina:
- Apetito: un estudio de referencia publicado en Nature (1997) mostró que el Melanotan II reduce la ingesta de alimentos en ratones a través de los receptores de melanocortina del cerebro. Contribuyó a desvelar el papel del MC4R en la regulación del hambre, precisamente la vía sobre la que actúa hoy la setmelanotida.
- Neurociencia: un estudio publicado en PLoS One (2019) halló que el Melanotan II revertía varias características de tipo autista en un modelo murino de activación inmunitaria materna, incluida una mejora del comportamiento social.
Estos hallazgos proceden de modelos animales y todavía no se han confirmado en estudios controlados en humanos.
Por qué el Melanotan II sigue siendo tan importante en la investigación
Más de treinta años después de su creación, el Melanotan II sigue siendo una sustancia muy utilizada en el laboratorio. Hay varias razones:
- Es un patrón de referencia. En el desarrollo de nuevos péptidos más selectivos, se utiliza como agonista de referencia para comparar con qué potencia y sobre qué receptores actúan las nuevas moléculas.
- Ayuda a desentrañar las funciones de los receptores. Como activa cuatro de los cinco receptores de melanocortina, combinado con bloqueadores selectivos permite determinar qué receptor es responsable de cada efecto.
- Es estable. Su estructura cíclica lo protege de una degradación rápida, lo que facilita el trabajo de laboratorio en comparación con la α-MSH endógena.
- Cuenta con una amplia bibliografía. Décadas de datos publicados ofrecen una base sólida para nuevos estudios.
Perfil químico del Melanotan II
Para fines de investigación, es útil conocer las características básicas de la sustancia:
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Nombre | Melanotan II (MT-II) |
| Tipo | heptapéptido cíclico sintético, análogo de la α-MSH |
| Secuencia | Ac-Nle-ciclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ |
| Fórmula molecular | C₅₀H₆₉N₁₅O₉ |
| Masa molar | aprox. 1024,2 g/mol |
| Número CAS | 121062-08-6 |
| Receptores diana | MC1R, MC3R, MC4R, MC5R (agonista no selectivo) |
Preguntas frecuentes
¿El Melanotan II es lo mismo que la melatonina?
No. Los nombres se confunden a menudo, pero son sustancias completamente distintas. La melatonina es una hormona que regula el sueño. El Melanotan II es un análogo sintético de la hormona α-MSH.
¿Cuál es la diferencia entre el Melanotan I y el Melanotan II?
El Melanotan I (afamelanotida) es un péptido lineal más largo, orientado principalmente a la pigmentación. El Melanotan II es más corto, cíclico y más potente, y activa varios receptores de melanocortina a la vez. Por eso, además de la pigmentación, también influye en la función sexual y el apetito.
¿El Melanotan II es lo mismo que el PT-141?
No, pero son parientes cercanos. El PT-141 (bremelanotida) se obtuvo a partir del Melanotan II y se desarrolló con un enfoque en la función sexual. Está aprobado por la FDA como Vyleesi desde 2019.
¿Por qué el Melanotan II influye en tantas cosas a la vez?
Porque no es selectivo. Activa cuatro de los cinco receptores de melanocortina, y cada uno de ellos regula un ámbito distinto: la pigmentación, la homeostasis energética, el apetito, la sexualidad o la actividad glandular.
¿Cuál es la diferencia entre la eumelanina y la feomelanina?
Son los dos tipos principales de melanina. La eumelanina es un pigmento de color marrón oscuro a negro que broncea la piel y la protege mejor frente a la radiación ultravioleta. La feomelanina es un pigmento amarillo rojizo, típico, por ejemplo, del pelo pelirrojo, y protege menos frente a los rayos UV. La activación del receptor MC1R desplaza la producción de pigmento hacia la eumelanina.
¿En qué se diferencia la acción del Melanotan II de la del sildenafilo?
El sildenafilo actúa sobre los vasos sanguíneos del pene y potencia una respuesta que ya ha sido desencadenada por la estimulación sexual. El Melanotan II actúa en el cerebro a través de los receptores de melanocortina. Por eso, en los estudios provocó erecciones incluso sin estimulación sexual, y los participantes refirieron un mayor deseo sexual.
¿Por qué se asocia el Melanotan II con el bronceado?
Porque activa el receptor MC1R de los melanocitos, que desencadena la producción del pigmento oscuro eumelanina. En el primer estudio, de 1996, la pigmentación aumentó incluso en partes del cuerpo que normalmente no están expuestas al sol.
¿Qué significa la indicación «research use only»?
La indicación «research use only» (RUO), es decir, «solo para uso en investigación», significa que la sustancia está destinada a la investigación científica y de laboratorio, por ejemplo, al estudio de receptores o de modelos celulares. No es un medicamento ni un complemento alimenticio y no está destinada al uso en humanos.
¿Por qué es importante el certificado de análisis (CoA) en los péptidos de investigación?
El certificado de análisis (Certificate of Analysis, CoA) acredita que la sustancia del vial corresponde realmente a lo declarado. Suele incluir un resultado de HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), que indica la pureza, y datos de espectrometría de masas (MS), que confirman la identidad de la molécula. Para la investigación es esencial: sin una pureza y una identidad verificadas, no se puede confiar en los resultados de un experimento.
¿Está aprobado el Melanotan II como medicamento?
No. El Melanotan II no está autorizado como medicamento por la FDA, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ni la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), y solo está disponible como sustancia de investigación (research use only). Sus parientes, la bremelanotida (Vyleesi) y la afamelanotida (Scenesse), sí están aprobados.
En resumen
El Melanotan II es una de las mejores historias de la farmacología moderna sobre cómo la ciencia a menudo encuentra algo distinto de lo que buscaba. Debía ofrecer un bronceado más seguro. En cambio, ayudó a demostrar que el cerebro controla el deseo sexual y el hambre a través de los receptores de melanocortina, y contribuyó a un camino que terminó en medicamentos aprobados por la FDA. Para los científicos, sigue siendo una valiosa herramienta de investigación para comprender un sistema que conecta la piel, el cerebro, el apetito y la sexualidad.
Encontrará una visión general del Melanotan II y de otros péptidos de investigación, incluidos sus mecanismos de acción, en nuestra página de sustancias de investigación: Melanotan II.
Fuentes
- Sawyer TK, Sanfilippo PJ, Hruby VJ, Engel MH, Heward CB, Burnett JB, Hadley ME. «4-Norleucine, 7-D-phenylalanine-α-melanocyte-stimulating hormone: a highly potent α-melanotropin with ultralong biological activity». PNAS, 1980: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Al-Obeidi F, Castrucci AM, Hadley ME, Hruby VJ. «Potent and prolonged acting cyclic lactam analogues of α-melanotropin: design based on molecular dynamics». Journal of Medicinal Chemistry, 1989;32(12):2555–2561: experts.arizona.edu
- Lan EL, Ugwu SO et al. «Preformulation studies with melanotan II: a potential skin cancer chemopreventive peptide». Journal of Pharmaceutical Sciences, 1994.
- Dorr RT et al. «Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study». Life Sciences, 1996;58(20):1777–1784: experts.arizona.edu
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- Wessells H, Gralnek D et al. «Effect of an alpha-melanocyte stimulating hormone analog on penile erection and sexual desire in men with organic erectile dysfunction». Urology, 2000;56:641–646: experts.arizona.edu
- Wessells H, Levine N, Hadley ME, Dorr R, Hruby V. «Melanocortin receptor agonists, penile erection, and sexual motivation: Human studies with Melanotan II». International Journal of Impotence Research: experts.arizona.edu
- Hadley ME, Dorr RT. «Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization». Peptides, 2006;27(4):921–930: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD. «Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome». Nature, 1997: experts.arizona.edu
- Minakova E et al. «Melanotan-II reverses autistic features in a maternal immune activation mouse model of autism». PLoS One, 2019: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Gantz I, Fong TM. «The melanocortin system». American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 2003.
- «Observations on the Evolution of the Melanocortin Receptor Gene Family: Distinctive Features of the Melanocortin-2 Receptor». Frontiers in Neuroscience, 2013. DOI: 10.3389/fnins.2013.00028
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- Drugs.com – historial de aprobación de Scenesse (afamelanotida): drugs.com
- EMA – Scenesse, informe público europeo de evaluación (EPAR): ema.europa.eu
- Drugs.com – historial de aprobación de Imcivree (setmelanotida): drugs.com
- Wikipedia – Melanotan II (fórmula molecular, masa molar, número CAS): en.wikipedia.org