Melanotan II vs PT-141: Unterschiede und Studienlage

Melanotan II und PT-141 werden oft verwechselt, und das ist kein Wunder. Beide stammen aus derselben Forschung an der University of Arizona, haben dieselbe Sequenz aus sieben Aminosäuren und wirken auf dieselbe Rezeptorfamilie. Sie unterscheiden sich in einer einzigen chemischen Gruppe am Ende der Kette.

Trotzdem haben sie sich ganz unterschiedlich entwickelt. PT-141, fachlich Bremelanotid, durchlief große klinische Studien und ist in den USA seit 2019 ein zugelassenes Arzneimittel. Melanotan II kam über kleine Pilotstudien nicht hinaus, und Behörden in mehreren Ländern warnen davor. Im Folgenden vergleichen wir Herkunft, Struktur, Rezeptoren, Humanstudien und Regulierung beider Substanzen. Am Ende erklären wir, wie man sie im Analysenzertifikat unterscheidet.

Die wichtigsten Unterschiede im Überblick

• Struktur: dieselbe zyklische Kette aus sieben Aminosäuren. Melanotan II endet mit einer Amidgruppe (–NH₂), PT-141 mit einer freien Säure (–OH).
• Rezeptoren: Beide Substanzen aktivieren mehrere Melanocortin-Rezeptoren gleichzeitig, PT-141 am stärksten MC1R und MC4R.
• Ursprüngliches Ziel: Melanotan II wurde für eine Bräunung ohne Sonne entwickelt, PT-141 von Anfang an für die Sexualfunktion.
• Evidenz beim Menschen: Zu Melanotan II gibt es nur kleine Pilotstudien aus den Jahren 1996–2000. PT-141 durchlief ein Phase-3-Programm mit mehr als 1.200 Frauen.
• Regulierung: PT-141 ist in den USA das verschreibungspflichtige Arzneimittel Vyleesi, in der EU aber nicht zugelassen. Melanotan II ist nirgends zugelassen.

Gemeinsame Herkunft: von der Bräunung zur Sexualfunktion

Die Geschichte beider Substanzen beginnt mit α-MSH, dem Hormon, das in der Haut die Pigmentbildung auslöst. Das Team von Victor Hruby, Mac Hadley und Robert Dorr an der University of Arizona entwickelte ab den 1980er-Jahren stabilere synthetische Varianten davon. Zuerst entstand das lineare Melanotan I (heute das zugelassene Afamelanotid), Ende der 1980er-Jahre das kürzere, zyklische Melanotan II.

Melanotan II sollte ursprünglich eine Bräunung ohne Sonne ermöglichen. Schon die erste Pilotstudie von 1996 mit drei Freiwilligen brachte jedoch einen unerwarteten Befund: Neben dunklerer Haut traten bei den Männern spontane Erektionen auf. Die Forschung wandte sich deshalb der Sexualfunktion zu, und 1998 zeigte eine kleine verblindete Studie Erektionen bei 8 von 10 Männern mit psychogener erektiler Dysfunktion.

Auf diese Forschung baute das US-Unternehmen Palatin Technologies auf. Eine Übersichtsarbeit von Hadley und Dorr aus dem Jahr 2006 beschreibt PT-141 als neues Analogon von Melanotan II, das die Firma zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen bei Männern und Frauen entwickelte. Ausführlicher über die Geschichte von Melanotan II schreiben wir im Artikel Melanotan II: Geschichte, Wirkmechanismus und Studien.

Die Strukturen nebeneinander

Beide Moleküle sind zyklische Heptapeptide. Sie haben dieselben sieben Aminosäuren und denselben Ring, der durch eine Bindung zwischen Asparaginsäure und Lysin entsteht. Sie unterscheiden sich nur im letzten Glied: Melanotan II trägt am Ende eine Amidgruppe, Bremelanotid eine freie Carbonsäure. In der Summenformel bedeutet das ein Stickstoff- und ein Wasserstoffatom weniger und ein Sauerstoffatom mehr.

Summenformeln und Massen stammen aus der Datenbank PubChem, die Angaben zu Bremelanotid auch aus der US-Fachinformation von Vyleesi.

Rezeptoren: Warum auch PT-141 nicht „sauber“ ist

Es gibt fünf Melanocortin-Rezeptoren, und jeder steuert etwas anderes. MC1R in der Haut löst die Bildung von dunklem Pigment aus, MC3R und MC4R im Gehirn sind an Energiehaushalt, Appetit und Sexualfunktion beteiligt. MC2R in den Nebennieren reagiert auf das Hormon ACTH, und MC5R beeinflusst die Tätigkeit von Drüsen.

Melanotan II ist ein nicht selektiver Agonist: Es aktiviert MC1R, MC3R, MC4R und MC5R. Daher kommt sein breites Wirkspektrum, von der Pigmentierung über verminderten Appetit bis zu Erektionen. Bremelanotid wird oft als auf MC4R ausgerichtete Substanz beschrieben. Die US-Fachinformation von Vyleesi gibt jedoch an, dass Bremelanotid die Rezeptoren nicht selektiv aktiviert und am stärksten auf MC1R wirkt, danach auf MC4R, MC3R, MC5R und MC2R.

Das hat praktische Folgen. Die starke Wirkung auf MC1R erklärt, warum selbst beim zugelassenen Arzneimittel eine Dunkelfärbung von Haut und Zahnfleisch auftritt. In den Phase-3-Studien betraf sie 1 % der Frauen. In einer anderen Studie, in der die Substanz täglich gegeben wurde, traten Pigmentflecken bei 38 % der Teilnehmerinnen auf und verschwanden nach dem Absetzen nicht bei allen. Der Hauptunterschied zwischen beiden Substanzen liegt also nicht in der Selektivität, sondern darin, wie gründlich sie untersucht wurden.

Was Humanstudien gezeigt haben

Melanotan II: kleine Pilotstudien

• 1996: eine Pilotstudie mit drei gesunden Männern (Life Sciences). Die Hautpigmentierung nahm zu, es traten spontane Erektionen, Strecken und Gähnen auf.
• 1998: eine doppelblinde Crossover-Studie mit 10 Männern mit psychogener erektiler Dysfunktion (Journal of Urology). Bei 8 von 10 Männern trat eine Erektion auf. Vorübergehende Übelkeit, Strecken und Gähnen sowie verminderter Appetit waren häufiger als unter Placebo.
• 2000: eine Studie bei Männern mit erektiler Dysfunktion und organischen Risikofaktoren (Urology) mit ähnlichem Ergebnis.

Große kontrollierte Phase-3-Studien hat Melanotan II nie durchlaufen. Systematische Daten zur Sicherheit bei langfristiger Gabe fehlen daher.

PT-141: vom Nasenspray zum zugelassenen Arzneimittel

Palatin testete Bremelanotid zunächst als Nasenspray bei Männern mit erektiler Dysfunktion. Eine 2004 veröffentlichte Studie zeigte, dass es bei gesunden Männern und bei Patienten statistisch signifikant häufiger Erektionen auslöste als Placebo. In weiteren, größeren Studien stieg bei nasaler Gabe jedoch bei einem Teil der Teilnehmer der Blutdruck deutlich an. Die Firma gab die nasale Form deshalb Ende der 2000er-Jahre auf und wechselte zu einer subkutanen Injektion.

Gleichzeitig verlagerte sich der Fokus auf Frauen mit Störung mit verminderter sexueller Appetenz (HSDD). Zwei identisch angelegte Phase-3-Studien namens RECONNECT schlossen 1.267 prämenopausale Frauen ein und dauerten 24 Wochen. Im Vergleich zu Placebo steigerte Bremelanotid das sexuelle Verlangen statistisch signifikant und verringerte den damit verbundenen Leidensdruck. In absoluten Zahlen waren die Veränderungen auf den Fragebogenskalen moderat.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA ließ Bremelanotid am 21. Juni 2019 unter dem Namen Vyleesi zu. Es ist für prämenopausale Frauen mit erworbener, generalisierter Störung mit verminderter sexueller Appetenz bestimmt, die sich nicht durch eine andere Erkrankung, Beziehungsprobleme oder die Wirkung von Medikamenten erklären lässt. Laut Fachinformation war Übelkeit die häufigste Nebenwirkung (40 % gegenüber 1,3 % unter Placebo). Das Arzneimittel erhöht außerdem vorübergehend den Blutdruck, beim systolischen Wert um höchstens etwa 6 mmHg, und verlangsamt den Puls. Die Werte normalisieren sich in der Regel innerhalb von 12 Stunden. Mehr zur klinischen Forschung mit Bremelanotid lesen Sie im Artikel PT-141: Wirkmechanismus und klinische Forschung.

Regulierung

PT-141 (Bremelanotid) ist in den USA seit 2019 ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel. In der Europäischen Union ist es nicht zugelassen. Außerhalb von Apotheken wird es unter dem Namen PT-141 als Forschungssubstanz verkauft.

Melanotan II ist in keinem Land als Arzneimittel zugelassen. Eine Übersichtsarbeit im International Journal of Dermatology von 2017 hält fest, dass Gesundheitsbehörden in zahlreichen Ländern vor der unregulierten Anwendung von Melanotan I und II gewarnt haben. Die Autoren fassen auch Fallberichte über Veränderungen von Muttermalen und vier beschriebene Melanomfälle zusammen, die während der Anwendung oder kurz danach auftraten. Zugleich betonen sie, dass ein ursächlicher Zusammenhang nicht nachgewiesen ist.

Beide Substanzen haben einen zugelassenen Verwandten aus derselben Familie. Afamelanotid, das ursprüngliche Melanotan I, ist in der EU und in den USA für die seltene Erkrankung erythropoetische Protoporphyrie zugelassen. Es zeigt, dass aus der Melanocortin-Forschung ein zugelassenes Arzneimittel entstehen kann, wenn es ordnungsgemäße Studien durchläuft.

So unterscheiden Sie beide im Analysenzertifikat

Da sich die beiden Substanzen nur am Kettenende unterscheiden, reichen weder der Name auf dem Etikett noch die HPLC-Reinheit. Die HPLC zeigt den Anteil der Hauptkomponente, nicht ihre Identität. Entscheidend ist die Massenspektrometrie (MS):

• Die monoisotopische Masse von Melanotan II beträgt etwa 1023,5 Da, die von Bremelanotid etwa 1024,5 Da. Der Unterschied liegt knapp unter einem Dalton.
• Peptide erscheinen im Spektrum oft als zweifach geladene Ionen [M+2H]²⁺. Bei Melanotan II liegt dieses bei etwa m/z 512,8, bei Bremelanotid bei etwa m/z 513,3. Der Unterschied beträgt also nur etwa eine halbe Einheit.

Achten Sie bei diesen beiden Substanzen im Zertifikat auf eine gemessene Masse, die mindestens auf eine Nachkommastelle angegeben ist, nicht nur auf eine gerundete Zahl. Das Gerät muss zudem eine ausreichende Auflösung haben, um beide Peaks zu trennen. Wie man ein Zertifikat liest, erklären wir im Artikel Analysezertifikat Peptid: So lesen Sie ein CoA richtig.

Was Arion Peptides anbietet

Im Sortiment sind beide Substanzen als lyophilisiertes Pulver in einer Ampulle: PT-141 10 mg und Melanotan II 10 mg. Analysenzertifikate zu den Chargen von Arion Bios finden Sie auf der Seite Analysenzertifikate. Die Produkte sind ausschließlich für Labor- und Forschungszwecke bestimmt.

Häufig gestellte Fragen

Ist PT-141 dasselbe wie Melanotan II?

Nein. Sie haben dieselbe Sequenz aus sieben Aminosäuren, aber Melanotan II endet mit einer Amidgruppe und PT-141 mit einer freien Säure. Es sind zwei verschiedene Moleküle mit unterschiedlichem Molekulargewicht.

Warum beeinflusst auch PT-141 die Pigmentierung?

Weil es die Melanocortin-Rezeptoren nicht selektiv aktiviert und am stärksten auf MC1R wirkt, der in der Haut die Pigmentbildung auslöst. Eine Dunkelfärbung von Haut oder Zahnfleisch nennt auch die Fachinformation des zugelassenen Arzneimittels Vyleesi.

Welches ist als Arzneimittel zugelassen?

Nur Bremelanotid (PT-141), und zwar in den USA unter dem Namen Vyleesi für prämenopausale Frauen mit erworbener Störung mit verminderter sexueller Appetenz. In der EU ist es nicht zugelassen. Melanotan II ist nirgends zugelassen.

Warum hat Melanotan II keine klinischen Studien wie PT-141 durchlaufen?

Die Forschung führte die Firma Palatin weiter, die Bremelanotid bis zur Zulassung entwickelte. Melanotan II blieb bei kleinen Pilotstudien aus den Jahren 1996–2000.

Wie erkenne ich, welche Substanz eine Probe enthält?

Anhand der Massenspektrometrie im Analysenzertifikat. Eine monoisotopische Masse von etwa 1023,5 Da entspricht Melanotan II, etwa 1024,5 Da Bremelanotid. Wegen des kleinen Unterschieds ist eine genaue Messung nötig.

Fazit

Melanotan II und PT-141 sind das chemisch ähnlichste Paar, das man unter Forschungspeptiden findet: dieselbe Sequenz, derselbe Ring und ein Unterschied in einer einzigen Gruppe am Kettenende. Ihre Wege haben sich jedoch getrennt. Melanotan II blieb bei Pilotstudien, und Behörden warnen davor. Bremelanotid durchlief ein Phase-3-Programm und ist in den USA ein zugelassenes Arzneimittel, wenn auch mit Übelkeit, vorübergehendem Blutdruckanstieg und Hautverfärbung als bekannten Nebenwirkungen.

Für die Forschung folgt daraus vor allem eines: Bei so ähnlichen Molekülen ist die geprüfte Identität entscheidend. Die Antwort liefert ein Analysenzertifikat mit genauer Massenspektrometrie.

Quellen

1. Dorr RT, Lines R, Levine N et al., „Evaluation of Melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study“, Life Sciences, 1996;58(20):1777–1784. DOI: 10.1016/0024-3205(96)00160-9
2. Wessells H, Fuciarelli K, Hansen J et al., „Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study“, Journal of Urology, 1998;160(2):389–393: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
3. Hadley ME, Dorr RT, „Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization“, Peptides, 2006;27(4):921–930. DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029
4. Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D et al., „PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction“, Annals of the New York Academy of Sciences, 2003;994:96–102. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb03167.x
5. Diamond LE, Earle DC, Rosen RC et al., „Double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy males and patients with mild-to-moderate erectile dysfunction“, International Journal of Impotence Research, 2004;16(1):51–59. DOI: 10.1038/sj.ijir.3901139
6. Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D et al., „Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials“, Obstetrics & Gynecology, 2019;134(5):899–908. DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500
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11. EMA, „Scenesse (afamelanotide), EPAR“: ema.europa.eu