Melanotan II: Geschichte, Wirkmechanismus und Studien

Arizona, in den 1980er- und 1990er-Jahren. Ein Forschungsteam der University of Arizona verfolgt eine kühne Idee: Was wäre, wenn die Haut bräunen könnte, ohne stundenlang in der Sonne zu liegen? Dunkleres Pigment würde sie auf natürliche Weise schützen, und niemand müsste sich der UV-Strahlung aussetzen, die das Hautkrebsrisiko erhöht.

Aus dieser Idee entstand das Peptid Melanotan II, auch bekannt als Melanotan 2 oder kurz MT-II. Und am Ende bewirkte es etwas völlig anderes, als seine Entwickler geplant hatten.

Das Hormon, das dem Körper sagt: „Werde braun“

Wenn man in die Sonne geht, schüttet der Körper das Hormon α-MSH (Alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon) aus. Es gibt den Pigmentzellen der Haut, den Melanozyten, ein klares Signal: Bildet Melanin. Das Ergebnis ist Bräune.

Die Sache hat einen Haken. Körpereigenes α-MSH wird im Organismus sehr schnell abgebaut und eignet sich daher nicht als Arzneimittel. Forschende der University of Arizona begannen deshalb, stabilere und stärkere Analoga zu entwickeln:

• Zuerst entstand das lineare Melanotan I (heute Afamelanotid). Sawyer, Hruby, Hadley und Kollegen beschrieben es 1980 in PNAS als „hochpotentes“ α-MSH-Analogon mit außergewöhnlich lang anhaltender Wirkung.
• Danach folgte das kürzere und deutlich potentere Melanotan II mit zyklischer Struktur. Eine sogenannte Lactambrücke macht es widerstandsfähiger gegen enzymatischen Abbau, sodass es länger und bereits in niedrigeren Dosen wirkt.

Das Melanocortin-System: ein Netzwerk, über das kaum jemand spricht

Um zu verstehen, warum Melanotan II so spannend ist, müssen wir uns das System ansehen, in das es eingreift. Das Melanocortin-System ist eines der vielseitigsten Signalnetzwerke des menschlichen Körpers. Laut einer Übersichtsarbeit von Gantz und Fong (American Journal of Physiology, 2003) besteht es aus:

• Melanocortin-Peptiden, die alle aus einem einzigen Vorläufergen hervorgehen, POMC (Proopiomelanocortin); dazu gehören α-MSH und ACTH, das Hormon, das die Nebennieren steuert,
• fünf Melanocortin-Rezeptoren (MC1R bis MC5R),
• zwei körpereigenen Antagonisten, die die Rezeptoren hemmen (Agouti-Protein und AgRP),
• zwei akzessorischen Proteinen, die beeinflussen, wie die Rezeptoren funktionieren.

Laut derselben Arbeit hat die Forschung die Rolle dieses Systems bei Pigmentierung, Entzündung und Energiehomöostase bestätigt. Mit anderen Worten: Dasselbe System, das über die Hautfarbe entscheidet, bestimmt auch mit, wann wir Hunger haben. Genau das macht es zu einem so interessanten Ziel der pharmakologischen Forschung.

Ein Molekül, mehrere Schlösser

Jeder der fünf Rezeptoren steuert etwas anderes. Melanotan II funktioniert wie ein Generalschlüssel: Es ist nicht selektiv und aktiviert MC1R, MC3R, MC4R und MC5R. Der einzige Rezeptor, auf den es praktisch nicht wirkt, ist MC2R, der ACTH-Rezeptor in der Nebenniere.

Deshalb hat ein einziges Molekül ein so überraschend breites Wirkspektrum.

Die Studie, die eine völlig andere Richtung nahm (1996)

1996 erschien in der Fachzeitschrift Life Sciences die erste Pilotstudie zu Melanotan II am Menschen. Drei gesunde männliche Probanden erhielten das Peptid zwei Wochen lang subkutan. Die Hautpigmentierung nahm im Gesicht, am Oberkörper und am Gesäß zu, also auch an Stellen, die normalerweise nicht der Sonne ausgesetzt sind. Die Autoren berichteten außerdem, dass dafür deutlich niedrigere kumulative Dosen ausreichten als beim älteren Melanotan I.

Die Forschenden beobachteten jedoch auch etwas, womit niemand gerechnet hatte. Bei den Teilnehmern traten spontane Erektionen mit einer Dauer von 1 bis 5 Stunden auf, begleitet von einem eigentümlichen Streck- und Gähnkomplex. Aus einem Bräunungsexperiment wurde so der Ausgangspunkt einer der spannendsten Forschungsrichtungen zur Sexualfunktion.

8 von 10: Ein Ergebnis, das niemand erwartet hatte

Die Forschenden verfolgten diese Spur konsequent weiter. 1998 veröffentlichten sie im Journal of Urology eine doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie an Männern mit psychogener erektiler Dysfunktion:

• 8 von 10 Männern entwickelten nach der Gabe von Melanotan II eine klinisch eindeutige Erektion.
• Eine Rigidität von über 80 % hielt im Durchschnitt 38 Minuten an, gegenüber 3 Minuten unter Placebo.
• Die Nebenwirkungen (Übelkeit, Strecken und Gähnen, verminderter Appetit) waren vorübergehend, keine davon musste behandelt werden.

Eine Folgestudie aus dem Jahr 2000 (Fachzeitschrift Urology) untersuchte Melanotan II bei Männern mit erektiler Dysfunktion und organischen Risikofaktoren. Auch bei ihnen löste das Peptid deutlich häufiger eine Erektion aus als Placebo, und die Teilnehmer berichteten über ein gesteigertes sexuelles Verlangen. Eine zusammenfassende Arbeit desselben Teams berichtet, dass Melanotan II bei 17 von 20 Männern zu einer Erektion führte, und zwar ohne sexuelle Stimulation. Ein gesteigertes Verlangen gaben die Teilnehmer nach 68 % der Melanotan-II-Gaben an, gegenüber 19 % unter Placebo.

Entscheidend war, wo die Substanz wirkt. Klassische Präparate wie Sildenafil verstärken die Reaktion der Blutgefäße. Melanotan II wirkt zentral, im Gehirn. Für die Wissenschaft war das ein starker Beleg dafür, dass das Melanocortin-System eine Schlüsselrolle für die Sexualität spielt.

Drei Erben: Arzneimittel, die aus der Melanocortin-Forschung hervorgingen

Melanotan II selbst hat nie große klinische Studien der Phase III durchlaufen. Die Melanocortin-Forschung, in der es eine zentrale Rolle spielte, ebnete jedoch den Weg für drei Arzneimittel, die von der US-Arzneimittelbehörde FDA zugelassen wurden:

1. Bremelanotid (Vyleesi) – ein direkter Verwandter von Melanotan II, gezielt wegen seiner Wirkung auf die Sexualfunktion entwickelt. Die FDA ließ es am 21. Juni 2019 zur Behandlung der erworbenen, generalisierten Störung mit verminderter sexueller Appetenz (HSDD) bei prämenopausalen Frauen zu. Interessantes Detail: Laut FDA kam es bei etwa 1 % der Patientinnen in klinischen Studien zu einer Dunkelfärbung der Haut oder des Zahnfleischs. Die Pigment-„Handschrift“ der Melanotan-Familie zeigt sich also auch hier.
2. Afamelanotid (Scenesse) – das ursprüngliche Melanotan I, der ältere Bruder. Die FDA ließ es am 8. Oktober 2019 zur Vorbeugung phototoxischer Reaktionen bei Erwachsenen mit erythropoetischer Protoporphyrie zu, einer seltenen Erkrankung, bei der Licht schmerzhafte Reaktionen auslöst. Auch in der Europäischen Union ist es zugelassen.
3. Setmelanotid (Imcivree) – nicht direkt aus Melanotan II hervorgegangen, aber ein Agonist desselben Rezeptors MC4R, der den Hunger steuert. Die FDA ließ es im November 2020 für Adipositas aufgrund seltener genetischer Störungen (POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel) zu. Seine Indikationen wurden seitdem erweitert, unter anderem auf das Bardet-Biedl-Syndrom.

Die ursprüngliche Suche nach einer sichereren Bräune hat damit indirekt zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen, von Lichtempfindlichkeit und genetisch bedingter Adipositas beigetragen.

Zeitstrahl: Vom Hauthormon zu FDA-zugelassenen Arzneimitteln

Was die Tierforschung gezeigt hat

Im Labor wurde Melanotan II zu einem der wichtigsten Referenzwerkzeuge für die Erforschung des Melanocortin-Systems:

• Appetit: Eine wegweisende Studie in Nature (1997) zeigte, dass Melanotan II bei Mäusen die Nahrungsaufnahme über Melanocortin-Rezeptoren im Gehirn hemmt. Sie trug dazu bei, die Rolle von MC4R bei der Hungerregulation aufzudecken, also genau den Signalweg, auf den Setmelanotid heute abzielt.
• Neurowissenschaft: Eine Studie in PLoS One (2019) ergab, dass Melanotan II in einem Mausmodell der maternalen Immunaktivierung mehrere autismusähnliche Merkmale umkehrte, unter anderem verbesserte sich das Sozialverhalten.

Diese Erkenntnisse stammen aus Tiermodellen und wurden bisher nicht in kontrollierten Studien am Menschen bestätigt.

Warum Melanotan II in der Forschung bis heute so wichtig ist

Auch mehr als dreißig Jahre nach seiner Entwicklung ist Melanotan II im Labor eine viel genutzte Substanz. Dafür gibt es mehrere Gründe:

• Es ist ein Maßstab. Bei der Entwicklung neuer, selektiverer Peptide dient es als Referenzagonist, mit dem Forschende vergleichen, wie stark und an welchen Rezeptoren neue Moleküle wirken.
• Es hilft, Rezeptorfunktionen zu entschlüsseln. Da es vier der fünf Melanocortin-Rezeptoren aktiviert, lässt sich in Kombination mit selektiven Blockern herausfinden, welcher Rezeptor für welche Wirkung verantwortlich ist.
• Es ist stabil. Seine zyklische Struktur schützt es vor schnellem Abbau, was die Laborarbeit im Vergleich zu körpereigenem α-MSH erleichtert.
• Es gibt umfangreiche Literatur. Jahrzehnte veröffentlichter Daten bieten neuen Studien eine solide Grundlage.

Chemisches Profil von Melanotan II

Für Forschungszwecke ist es hilfreich, die grundlegenden Eigenschaften der Substanz zu kennen:

Häufig gestellte Fragen

Ist Melanotan II dasselbe wie Melatonin?

Nein. Die Namen werden oft verwechselt, doch es handelt sich um völlig verschiedene Substanzen. Melatonin ist ein Hormon, das den Schlaf reguliert. Melanotan II ist ein synthetisches Analogon des Hormons α-MSH.

Was ist der Unterschied zwischen Melanotan I und Melanotan II?

Melanotan I (Afamelanotid) ist ein längeres, lineares Peptid, das vor allem auf die Pigmentierung abzielt. Melanotan II ist kürzer, zyklisch und potenter und aktiviert mehrere Melanocortin-Rezeptoren gleichzeitig. Deshalb beeinflusst es neben der Pigmentierung auch die Sexualfunktion und den Appetit.

Ist Melanotan II dasselbe wie PT-141?

Nein, aber die beiden sind eng verwandt. PT-141 (Bremelanotid) wurde aus Melanotan II entwickelt, mit dem Schwerpunkt auf der Sexualfunktion. Als Vyleesi ist es seit 2019 von der FDA zugelassen.

Warum beeinflusst Melanotan II so viele Dinge gleichzeitig?

Weil es nicht selektiv ist. Es aktiviert vier der fünf Melanocortin-Rezeptoren, und jeder davon steuert einen anderen Bereich: Pigmentierung, Energiehomöostase, Appetit, Sexualität oder Drüsentätigkeit.

Was ist der Unterschied zwischen Eumelanin und Phäomelanin?

Es sind die beiden Haupttypen von Melanin. Eumelanin ist ein dunkelbraunes bis schwarzes Pigment, das die Haut bräunt und besser vor UV-Strahlung schützt. Phäomelanin ist ein gelblich-rötliches Pigment, typisch etwa für rote Haare, und bietet weniger UV-Schutz. Die Aktivierung des MC1R-Rezeptors verschiebt die Pigmentbildung in Richtung Eumelanin.

Worin unterscheidet sich die Wirkung von Melanotan II von Sildenafil?

Sildenafil wirkt an den Blutgefäßen des Penis und verstärkt eine Reaktion, die bereits durch sexuelle Stimulation ausgelöst wurde. Melanotan II wirkt im Gehirn über Melanocortin-Rezeptoren. Deshalb löste es in Studien auch ohne sexuelle Stimulation Erektionen aus, und die Teilnehmer berichteten über ein gesteigertes sexuelles Verlangen.

Warum wird Melanotan II mit Bräunung in Verbindung gebracht?

Weil es den MC1R-Rezeptor auf den Melanozyten aktiviert, der die Bildung des dunklen Pigments Eumelanin auslöst. In der ersten Studie von 1996 nahm die Pigmentierung sogar an Körperstellen zu, die normalerweise nicht der Sonne ausgesetzt sind.

Was bedeutet die Kennzeichnung „Research Use Only“?

Die Kennzeichnung „Research Use Only“ (RUO, „nur für Forschungszwecke“) bedeutet, dass die Substanz für die labortechnische und wissenschaftliche Forschung bestimmt ist, etwa für Rezeptorstudien oder Zellmodelle. Sie ist weder ein Arzneimittel noch ein Nahrungsergänzungsmittel und nicht zur Anwendung am Menschen bestimmt.

Warum ist ein Analysenzertifikat (CoA) bei Forschungspeptiden wichtig?

Ein Analysenzertifikat (Certificate of Analysis, CoA) belegt, dass die Substanz im Fläschchen tatsächlich der Deklaration entspricht. Es enthält in der Regel ein HPLC-Ergebnis (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie), das die Reinheit angibt, sowie Daten der Massenspektrometrie (MS), die die Identität des Moleküls bestätigen. Für die Forschung ist das entscheidend: Ohne verifizierte Reinheit und Identität sind Versuchsergebnisse nicht verlässlich.

Ist Melanotan II als Arzneimittel zugelassen?

Nein. Melanotan II ist weder von der FDA noch von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) oder dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) als Arzneimittel zugelassen und ist ausschließlich als Forschungssubstanz (Research Use Only) erhältlich. Zugelassen sind seine Verwandten Bremelanotid (Vyleesi) und Afamelanotid (Scenesse).

Fazit

Melanotan II ist eine der besten Geschichten der modernen Pharmakologie darüber, dass die Wissenschaft oft etwas anderes findet, als sie gesucht hat. Es sollte eine sicherere Bräune ermöglichen. Stattdessen half es zu zeigen, dass das Gehirn sexuelles Verlangen und Hunger über Melanocortin-Rezeptoren steuert, und trug zu einem Weg bei, an dessen Ende von der FDA zugelassene Arzneimittel stehen. Für die Wissenschaft bleibt es ein wertvolles Forschungswerkzeug, um ein System zu verstehen, das Haut, Gehirn, Appetit und Sexualität miteinander verbindet.

Einen Überblick über Melanotan II und weitere Forschungspeptide einschließlich ihrer Wirkmechanismen finden Sie in unserem Glossar der Forschungssubstanzen: Melanotan II.

Quellen

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17. Wikipedia – Melanotan II (Summenformel, molare Masse, CAS-Nummer): en.wikipedia.org