Upozornění: Melanotan II není v žádné zemi schválený jako léčivý přípravek. Bremelanotid (PT-141) je v USA schválený jako lék na předpis (Vyleesi), v Evropské unii registrovaný není. Text slouží výhradně k informačním účelům a vychází z publikovaných studií a informací regulačních úřadů. Produkty Arion Bios jsou určeny výhradně pro laboratorní a výzkumné účely, nejsou léčivem ani doplňkem stravy a nejsou určeny k použití u lidí ani zvířat.

Melanotan II a PT-141 se často pletou, a není divu. Oba vznikly ze stejného výzkumu na University of Arizona, mají stejnou sekvenci sedmi aminokyselin a působí na stejnou rodinu receptorů. Liší se jedinou chemickou skupinou na konci řetězce.

Přesto skončily každý jinde. PT-141, odborně bremelanotid, prošel velkými klinickými studiemi a v USA je od roku 2019 schválený lék. Melanotan II zůstal u malých pilotních studií a úřady v několika zemích před ním varují. Níže srovnáváme původ, stavbu, receptory, studie u lidí a regulaci obou látek. Na konci vysvětlujeme, jak je od sebe odlišit v certifikátu analýzy.

Hlavní rozdíly v kostce

  • Stavba: stejný cyklický řetězec ze sedmi aminokyselin. Melanotan II končí amidovou skupinou (–NH2), PT-141 volnou kyselinou (–OH).
  • Receptory: obě látky aktivují několik melanokortinových receptorů najednou, PT-141 nejsilněji MC1R a MC4R.
  • Původní cíl: Melanotan II se vyvíjel kvůli opálení bez slunce, PT-141 od začátku kvůli sexuálním funkcím.
  • Důkazy u lidí: Melanotan II má jen malé pilotní studie z let 1996–2000. PT-141 prošel programem fáze 3 s více než 1 200 ženami.
  • Regulace: PT-141 je v USA lék na předpis Vyleesi, v EU registrovaný není. Melanotan II není schválený nikde.

Společný původ: od opálení k sexuálním funkcím

Příběh obou látek začíná u hormonu α-MSH, který v kůži spouští tvorbu pigmentu. Tým Victora Hrubyho, Maca Hadleyho a Roberta Dorra z University of Arizona od 80. let navrhoval jeho stabilnější syntetické verze. Nejdřív vznikl lineární Melanotan I (dnes schválený afamelanotid) a koncem 80. let kratší cyklický Melanotan II.

Melanotan II měl původně pomoci s opálením bez slunce. Už první pilotní studie z roku 1996 se třemi dobrovolníky ale přinesla nečekaný nález: kromě ztmavnutí kůže se u mužů objevovaly spontánní erekce. Výzkum se proto stočil k sexuálním funkcím a v roce 1998 malá zaslepená studie ukázala erekce u 8 z 10 mužů s psychogenní erektilní dysfunkcí.

Na tento výzkum navázala americká firma Palatin Technologies. Přehledová práce Hadleyho a Dorra z roku 2006 popisuje PT-141 jako nový analog Melanotanu II, který firma vyvíjela pro léčbu sexuálních dysfunkcí u mužů i žen. Podrobněji o historii Melanotanu II píšeme v článku Melanotan II: příběh, mechanismus a studie peptidu.

Stavba vedle sebe

Obě molekuly jsou cyklické heptapeptidy. Mají stejných sedm aminokyselin a stejný kruh, který vzniká vazbou mezi kyselinou asparagovou a lysinem. Liší se jen posledním článkem: Melanotan II nese na konci amidovou skupinu, bremelanotid volnou karboxylovou kyselinu. Ve vzorci to znamená o jeden atom dusíku a vodíku méně a o jeden atom kyslíku víc.

Parametr Melanotan II PT-141 (bremelanotid)
Sekvence Ac-Nle-cyklo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 Ac-Nle-cyklo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH
Konec řetězce Amid (–NH2) Volná kyselina (–OH)
Sumární vzorec C50H69N15O9 C50H68N14O10
Molekulová hmotnost 1024,2 g/mol 1025,2 g/mol
Monoizotopická hmotnost 1023,54 Da 1024,52 Da
Receptory MC1R, MC3R, MC4R, MC5R MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R (sestupně podle síly)
Studie u lidí Malé pilotní studie (1996–2000) Fáze 1 až 3, 1 267 žen ve dvou studiích fáze 3
Schválení jako lék Nikde USA od roku 2019 (Vyleesi), v EU ne

Vzorce a hmotnosti pocházejí z databáze PubChem, údaje o bremelanotidu také z amerického příbalového textu přípravku Vyleesi.

Receptory: proč ani PT-141 není „čistý“

Melanokortinových receptorů je pět a každý řídí něco jiného. MC1R v kůži spouští tvorbu tmavého pigmentu, MC3R a MC4R v mozku se podílejí na energetické rovnováze, chuti k jídlu a sexuálních funkcích. MC2R v nadledvinách reaguje na hormon ACTH a MC5R ovlivňuje činnost žláz.

Melanotan II je neselektivní agonista: aktivuje MC1R, MC3R, MC4R i MC5R. Odtud jeho široký záběr, od pigmentace přes sníženou chuť k jídlu až po erekce. Bremelanotid se často popisuje jako látka zaměřená na MC4R. Americký příbalový text přípravku Vyleesi ale uvádí, že bremelanotid aktivuje receptory neselektivně a nejsilněji působí na MC1R, teprve po něm na MC4R, MC3R, MC5R a MC2R.

To má praktický dopad. Silná aktivita na MC1R vysvětluje, proč se i u schváleného léku objevuje ztmavnutí kůže a dásní. Ve studiích fáze 3 ho mělo 1 % žen. V jiné studii, kde se látka podávala denně, se pigmentové skvrny objevily u 38 % účastnic a ne u všech po vysazení zmizely. Hlavní rozdíl mezi oběma látkami tedy není v selektivitě. Spočívá v tom, jak důkladně byly prozkoumány.

Co ukázaly studie u lidí

Melanotan II: malé pilotní studie

  • 1996: pilotní studie se třemi zdravými muži (Life Sciences). Zvýšila se pigmentace kůže, objevily se spontánní erekce, protahování a zívání.
  • 1998: dvojitě zaslepená zkřížená studie s 10 muži s psychogenní erektilní dysfunkcí (Journal of Urology). Erekce se objevila u 8 z 10 mužů. Častější než u placeba byly přechodná nevolnost, protahování a zívání a snížená chuť k jídlu.
  • 2000: studie u mužů s erektilní dysfunkcí a organickými rizikovými faktory (Urology) s podobným výsledkem.

Velké kontrolované studie fáze 3 Melanotan II nikdy neprošel. O jeho bezpečnosti při dlouhodobém podávání proto chybějí systematická data.

PT-141: od nosního spreje ke schválenému léku

Palatin nejdřív zkoušel bremelanotid jako nosní sprej u mužů s erektilní dysfunkcí. Studie publikovaná v roce 2004 ukázala, že u zdravých mužů i u pacientů vyvolává erekci statisticky významně častěji než placebo. V dalších, větších studiích se ale u části účastníků při podání nosem výrazně zvýšil krevní tlak. Firma proto koncem 2000. let nosní formu opustila a přešla na podkožní injekci.

Pozornost se zároveň přesunula k ženám s poruchou sníženého sexuálního apetitu (HSDD). Dvě stejně navržené studie fáze 3 s názvem RECONNECT zahrnuly 1 267 žen před menopauzou a trvaly 24 týdnů. Bremelanotid oproti placebu statisticky významně zvýšil sexuální touhu a snížil s ní spojený stres. V absolutních číslech šlo o mírné posuny na dotazníkových škálách.

Americký úřad FDA bremelanotid schválil 21. června 2019 pod názvem Vyleesi. Je určený ženám před menopauzou se získanou celkovou poruchou sníženého sexuálního apetitu, kterou nelze vysvětlit jinou nemocí, vztahovými problémy ani účinkem léků. Podle příbalového textu byla nejčastějším nežádoucím účinkem nevolnost (40 % oproti 1,3 % u placeba). Lék také přechodně zvyšuje krevní tlak, nejvýše asi o 6 mmHg u horního tlaku, a zpomaluje tep. Hodnoty se obvykle do 12 hodin vrátí k výchozím. Více o klinickém výzkumu bremelanotidu píšeme v článku PT-141: mechanismus účinku a klinický výzkum.

Regulace

PT-141 (bremelanotid) je v USA od roku 2019 lék na předpis. V Evropské unii registrovaný není. Pod názvem PT-141 se mimo lékárny prodává jako výzkumná látka.

Melanotan II není schválený jako léčivo v žádné zemi. Přehled v časopise International Journal of Dermatology z roku 2017 uvádí, že před neregulovaným užíváním Melanotanu I a II varovaly zdravotnické úřady v řadě zemí. Autoři shrnují i kazuistiky změn mateřských znamének a čtyři popsané případy melanomu, které vznikly během užívání nebo krátce po něm. Zároveň zdůrazňují, že příčinná souvislost prokázaná není.

Obě látky mají schváleného příbuzného z téže rodiny. Afamelanotid, původní Melanotan I, je v EU i v USA registrovaný pro vzácné onemocnění erytropoetickou protoporfyrii. Ukazuje, že se z výzkumu melanokortinů schválený lék vyvinout dá, pokud projde řádnými studiemi.

Jak je odlišit v certifikátu analýzy

Protože se obě látky liší jen koncem řetězce, nestačí název na štítku ani čistota z HPLC. Ta ukazuje podíl hlavní složky, ne její identitu. Rozhodující je hmotnostní spektrometrie (MS):

  • Monoizotopická hmotnost Melanotanu II je přibližně 1023,5 Da, u bremelanotidu přibližně 1024,5 Da. Rozdíl je necelý jeden dalton.
  • Peptidy se ve spektru často objevují jako dvakrát nabité ionty [M+2H]2+. U Melanotanu II vychází kolem m/z 512,8, u bremelanotidu kolem m/z 513,3. Rozdíl je tedy jen asi půl jednotky.

U těchto dvou látek proto hledejte v certifikátu naměřenou hmotnost s přesností alespoň na desetiny, ne jen zaokrouhlené číslo. Přístroj musí mít dostatečné rozlišení, aby oba píky oddělil. Jak certifikát číst, popisujeme v článku Certifikát analýzy peptidu: jak číst CoA a HPLC čistotu.

Co nabízí Arion Peptides

V nabídce jsou obě látky jako lyofilizovaný prášek v ampuli: PT-141 10 mg a Melanotan II 10 mg. Certifikáty analýzy k šaržím Arion Bios najdete na stránce certifikáty analýzy. Produkty jsou určeny výhradně pro laboratorní a výzkumné účely.

Časté dotazy

Je PT-141 totéž co Melanotan II?

Ne. Mají stejnou sekvenci sedmi aminokyselin, ale Melanotan II končí amidovou skupinou a PT-141 volnou kyselinou. Jde o dvě různé molekuly s rozdílnou molekulovou hmotností.

Proč PT-141 ovlivňuje i pigmentaci?

Protože neselektivně aktivuje melanokortinové receptory a nejsilněji MC1R, který v kůži spouští tvorbu pigmentu. Ztmavnutí kůže nebo dásní uvádí i příbalový text schváleného přípravku Vyleesi.

Který z nich je schválený jako lék?

Jen bremelanotid (PT-141), a to v USA pod názvem Vyleesi pro ženy před menopauzou se získanou poruchou sníženého sexuálního apetitu. V EU registrovaný není. Melanotan II není schválený nikde.

Proč Melanotan II neprošel klinickými studiemi jako PT-141?

Na výzkum navázala firma Palatin, která až ke schválení vyvíjela bremelanotid. Melanotan II zůstal u malých pilotních studií z let 1996–2000.

Jak poznám, kterou látku vzorek obsahuje?

Podle hmotnostní spektrometrie v certifikátu analýzy. Monoizotopická hmotnost kolem 1023,5 Da odpovídá Melanotanu II, kolem 1024,5 Da bremelanotidu. Kvůli malému rozdílu je potřeba přesné měření.

Shrnutí

Melanotan II a PT-141 jsou si chemicky nejbližší dvojice, jakou mezi výzkumnými peptidy najdete: stejná sekvence, stejný kruh, rozdíl v jediné skupině na konci řetězce. Jejich osudy se ale rozešly. Melanotan II zůstal u pilotních studií a úřady před ním varují. Bremelanotid prošel programem fáze 3 a v USA je schválený lék, i když s nevolností, přechodným zvýšením tlaku a ztmavnutím kůže jako známými nežádoucími účinky.

Pro výzkum z toho plyne hlavně jedno: u tak podobných molekul je ověřená identita klíčová. Odpověď dává certifikát analýzy s přesnou hmotnostní spektrometrií.

Zdroje

  1. Dorr RT, Lines R, Levine N et al., „Evaluation of Melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study“, Life Sciences, 1996;58(20):1777–1784. DOI: 10.1016/0024-3205(96)00160-9
  2. Wessells H, Fuciarelli K, Hansen J et al., „Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study“, Journal of Urology, 1998;160(2):389–393: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Hadley ME, Dorr RT, „Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization“, Peptides, 2006;27(4):921–930. DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029
  4. Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D et al., „PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction“, Annals of the New York Academy of Sciences, 2003;994:96–102. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb03167.x
  5. Diamond LE, Earle DC, Rosen RC et al., „Double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy males and patients with mild-to-moderate erectile dysfunction“, International Journal of Impotence Research, 2004;16(1):51–59. DOI: 10.1038/sj.ijir.3901139
  6. Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D et al., „Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials“, Obstetrics & Gynecology, 2019;134(5):899–908. DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500
  7. U.S. Food and Drug Administration, „VYLEESI (bremelanotide injection) – Prescribing Information“, 2019: accessdata.fda.gov
  8. Habbema L, Halk AB, Neumann M, Bergman W, „Risks of unregulated use of alpha-melanocyte-stimulating hormone analogues: a review“, International Journal of Dermatology, 2017;56(10):975–980. DOI: 10.1111/ijd.13585
  9. PubChem, „Melanotan II, CID 92432“: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
  10. PubChem, „Bremelanotide, CID 9941379“: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
  11. EMA, „Scenesse (afamelanotide), EPAR“: ema.europa.eu