AOD9604: jak funguje a co ukázaly studie

AOD9604 patří k mála výzkumným peptidům, které prošly úplným klinickým programem. Mezi lety 2001 a 2006 ho v randomizovaných studiích dostalo bezmála 900 lidí. Program přesto skončil neúspěchem: rozhodující studie neprokázala, že by lidé s AOD9604 hubli víc než s placebem.

V tomto článku vysvětlujeme, odkud se peptid vzal, co ukázal na zvířatech, jak dopadly studie u lidí a co přišlo po roce 2007. Na konci najdete regulační status a to, jak AOD9604 poznat v certifikátu analýzy.

Hlavní fakta v kostce

• Co to je: syntetický peptid ze 16 aminokyselin. Je to upravený koncový úsek lidského růstového hormonu (aminokyseliny 177–191) s přidaným tyrosinem.
• Původ: vznikl z výzkumu na Monash University v Melbourne, vyvíjela ho australská firma Metabolic Pharmaceuticals.
• Zvířata: zvyšoval štěpení tuků a snižoval přírůstek hmotnosti, aniž by zvýšil hladinu cukru nebo se vázal na receptor růstového hormonu.
• Lidé: šest randomizovaných studií s 893 účastníky. Rozhodující studie OPTIONS neprokázala významný rozdíl oproti placebu a vývoj léku na obezitu skončil.
• Regulace: není nikde schválený, FDA ho v roce 2024 nedoporučila pro lékárny a ve sportu je zakázaný.

Odkud se AOD9604 vzal

Lidský růstový hormon (hGH) je bílkovina ze 191 aminokyselin. Kromě růstu ovlivňuje i metabolismus tuků a hladinu cukru v krvi. V 90. letech zkoumal tým Franka Nga z Monash University, zda lze účinek na tukovou tkáň oddělit od ostatních účinků hormonu a přiřadit ho jen malé části molekuly.

V roce 1993 tým popsal, že syntetický úsek hGH v pozicích 177–191 tlumí u potkanů tvorbu tuku. Tento úsek pak vědci stabilizovali přidáním tyrosinu na začátek řetězce. Vznikl šestnáctiaminokyselinový peptid, který dostal označení AOD9604. Podle přehledu z roku 2004 ho australská firma Metabolic Pharmaceuticals vyvinula a patentovala koncem 90. let jako možný lék na obezitu.

AOD9604 se často zaměňuje s HGH Fragmentem 176-191, od kterého se liší jen první aminokyselinou. Podrobně to rozebíráme v článku AOD9604 vs Fragment 176-191: v čem je rozdíl.

Co ukázaly studie na zvířatech

Většinu mechanistických dat publikoval na přelomu tisíciletí tým z Monash University. Tři práce stojí za pozornost:

• Myši s obezitou, podávání ústy (2000). Obézní myši ob/ob dostávaly peptid ústy 30 dní. Od 16. dne přibíraly významně méně než kontrolní skupina, přestože jedly stejně. V tukové tkáni se zrychlilo štěpení tuků a zpomalila jejich tvorba. Stejný účinek měl peptid i na izolovanou tukovou tkáň lidí v laboratoři. V této práci je peptid označený jako AOD-9401.
• Potkani s obezitou (2000). Obézní potkani kmene Zucker přibrali za 19 dní s AOD9604 o více než polovinu méně než kontrolní zvířata. Na rozdíl od celého růstového hormonu peptid nezhoršil citlivost na inzulín.
• Srovnání s růstovým hormonem (2001). Hormon i AOD9604 snížily u obézních myší přírůstek hmotnosti a zvýšily spalování tuků. AOD9604 ale na rozdíl od hormonu nezvýšil hladinu cukru v krvi ani nesnížil vylučování inzulínu. Nevázal se na receptor růstového hormonu a nepodporoval dělení buněk, které tento receptor nesou.

Další studie z roku 2001 zjistila, že u myší bez beta-3 adrenergního receptoru se dlouhodobý účinek na hmotnost neprojevil. Receptor se tedy na účinku pravděpodobně podílí, ale není jeho přímým cílem. Americký úřad FDA ve svém hodnocení z roku 2024 shrnuje, že molekulární cíl AOD9604 zůstává neznámý.

Studie u lidí: od nadějí ke zklamání

Mezi lety 2001 a 2006 proběhlo šest randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií. Firma v nich zkoušela podání do žíly i ústy.

První studie

Přehled z roku 2004 popisuje tři rané studie u lidí s obezitou: čtyřtýdenní studii s podáním do žíly u 23 dospělých, čtyřtýdenní studii s podáním ústy u 16 mužů a týdenní studii u 36 mužů. V krvi se po podání zvyšovala hladina volných mastných kyselin, tedy známka štěpení tuků. Statisticky významný úbytek hmotnosti oproti placebu ale žádná z nich neukázala.

Studie fáze 2

Dvanáctitýdenní studie s 300 dospělými s obezitou vyšla v roce 2005 jen jako abstrakt z odborné konference. Autoři uvedli o něco větší úbytek hmotnosti a obvodu pasu než u placeba a neobvyklý vztah mezi dávkou a účinkem: nejlépe fungovala nejnižší dávka. FDA k tomu poznamenala, že rozdíly oproti placebu byly malé, jejich praktický význam nejasný a úplné výsledky nikdy nevyšly.

Rozhodující studie OPTIONS

Studie fáze 2b zahrnula 536 dospělých s obezitou a trvala 24 týdnů. Všichni účastníci včetně placebové skupiny absolvovali dietní a pohybový program, podobně jako by tomu bylo ve studii fáze 3. Dne 21. února 2007 firma oznámila, že rozdíl v úbytku hmotnosti oproti placebu po 12 ani po 24 týdnech nedosáhl statistické významnosti. Vývoj AOD9604 jako léku na obezitu ukončila.

Bezpečnost

Souhrn bezpečnostních dat ze všech šesti studií vyšel v roce 2013. Nežádoucí účinky byly na úrovni placeba, AOD9604 neovlivnil hladinu IGF-1 (hormonu, jehož tvorbu řídí růstový hormon) a u účastníků se nevytvořily protilátky proti peptidu. Autoři byli s firmou spojeni, což sami uvádějí. FDA v roce 2024 upozornila na omezený rozsah publikovaných dat a na možné riziko imunitní reakce, zejména u injekčních forem.

Co přišlo po roce 2007

Ve stejném oznámení z roku 2007 firma uvedla, že bude AOD9604 dál zkoumat u osteoporózy. Z publikované literatury je k dispozici hlavně studie z roku 2015 na králících s uměle vyvolanou osteoartrózou kolene. Peptid podávaný do kloubu v ní zlepšil stav chrupavky oproti kontrolní skupině a v kombinaci s kyselinou hyaluronovou fungoval lépe než každá z látek samostatně. Jde o preklinický výzkum na 32 zvířatech.

Mezitím se AOD9604 objevil ve sportu. Zpráva australské Komise pro boj proti zločinu z roku 2013 ho uvedla mezi peptidy dodávanými sportovcům. Neoznačené lahvičky s AOD9604 se našly u elitních sportovců v Německu a Belgii a v USA ho laboratoře zachytily v zabavených vzorcích. FDA v roce 2024 navíc zjistila, že ho nabídky na internetu spojují s celou řadou použití od kloubů a kostí po stárnutí. Klinické studie, které by tato použití podložily, neexistují.

Regulace a sport

• Schválení: AOD9604 není registrovaný jako léčivo v žádné zemi. FDA v roce 2024 nenašla jeho monografii v evropském, čínském, indickém ani japonském lékopisu.
• USA: FDA v hodnocení z listopadu 2024 navrhla AOD9604 nezařadit na seznam látek, ze kterých mohou lékárny připravovat léčiva. Důvodem byl nedostatek dokladů o účinnosti a možná bezpečnostní rizika. Mezi šesti peptidy, které americké ministerstvo zdravotnictví v říjnu 2026 zpřístupnilo lékárnám, AOD9604 není.
• Austrálie: v zemi, odkud pochází, ho úřady zařadily mezi látky zneužívané ke zvýšení výkonu, které nelze držet bez oprávnění, například lékařského předpisu.
• Sport: WADA v roce 2013 uvedla, že AOD9604 nebyl schválen žádným regulačním úřadem, a tedy spadá mezi zakázané neschválené látky. Aktuální seznam ho jmenuje mezi fragmenty růstového hormonu v kategorii S2. Zakázaný je po celý rok.

Jak AOD9604 poznat v certifikátu analýzy

Rozhodující je hmotnostní spektrometrie (MS), ne jen čistota z HPLC. Teoretická monoizotopická hmotnost AOD9604 je přibližně 1813,9 Da. Dvakrát nabitý ion [M+2H]²⁺, v jaké podobě se peptidy ve spektru často objevují, vychází kolem m/z 908. Nativní Fragment 176-191 začínající fenylalaninem je o 16 Da lehčí, takže je hmotnostní spektrometrie spolehlivě rozliší. Jak certifikát číst, popisujeme v článku Certifikát analýzy peptidu: jak číst CoA a HPLC čistotu.

Co nabízí Arion Peptides

V nabídce je AOD9604 5 mg jako lyofilizovaný prášek v ampuli. Certifikáty analýzy k šaržím Arion Bios najdete na stránce certifikáty analýzy. Produkt je určený výhradně pro laboratorní a výzkumné účely. Přehled studií spojovaných s příbuzným peptidem najdete v článku Fragment 176-191: mechanismus účinku a přehled studií.

Časté dotazy

Je AOD9604 schválený jako lék?

Ne. Není registrovaný v žádné zemi. Vývoj léku na obezitu firma Metabolic Pharmaceuticals ukončila v roce 2007.

Proč vývoj AOD9604 skončil?

Rozhodující studie OPTIONS s 536 účastníky neprokázala statisticky významně větší úbytek hmotnosti než placebo, a to po 12 ani po 24 týdnech.

Působí AOD9604 jako růstový hormon?

Ve studiích ne. Neváže se na receptor růstového hormonu, nepodporuje dělení buněk přes tento receptor a v klinických studiích neovlivnil hladinu IGF-1. Na zvířatech ovlivňoval hlavně metabolismus tuků.

Je AOD9604 totéž co Fragment 176-191?

Ne zcela. AOD9604 začíná tyrosinem, přirozený úsek 176–191 fenylalaninem. Jinak jsou sekvence stejné. Pod názvem Fragment 176-191 se ale někdy prodává sekvence totožná s AOD9604.

Je AOD9604 zakázaný ve sportu?

Ano. Seznam zakázaných látek WADA ho jmenuje mezi fragmenty růstového hormonu v kategorii S2. Zákaz platí po celý rok.

Shrnutí

AOD9604 je upravený koncový úsek růstového hormonu, který na zvířatech zrychloval štěpení tuků a brzdil přibírání bez typických nežádoucích účinků celého hormonu. U lidí prošel šesti randomizovanými studiemi a byl dobře snášen. Rozhodující studie ale neprokázala účinek oproti placebu a vývoj léku na obezitu v roce 2007 skončil.

Dnes AOD9604 zůstává výzkumnou látkou bez schválení, s malým preklinickým výzkumem chrupavek a se zákazem ve sportu. Pro výzkum je důležité ověřit, že vzorek opravdu obsahuje tuto molekulu. Odpověď dává certifikát analýzy s hmotnostní spektrometrií.

Zdroje

1. Wu Z, Ng FM, „Antilipogenic action of synthetic C-terminal sequence 177-191 of human growth hormone“, Biochemistry and Molecular Biology International, 1993;30(1):187–196: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
2. Heffernan M, Jiang WJ, Thorburn AW, Ng FM, „Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism“, American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 2000;279(3):E501–E507. DOI: 10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
3. Ng FM, Sun J, Sharma L et al., „Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone“, Hormone Research, 2000;53(6):274–278. DOI: 10.1159/000053183
4. Heffernan MA, Thorburn AW, Fam B et al., „Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment“, International Journal of Obesity, 2001;25(10):1442–1449. DOI: 10.1038/sj.ijo.0801740
5. Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A et al., „The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and β3-AR knock-out mice“, Endocrinology, 2001;142(12):5182–5189. DOI: 10.1210/endo.142.12.8522
6. Wilding J, „AOD-9604 Metabolic“, Current Opinion in Investigational Drugs, 2004;5(4):436–440: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
7. Metabolic Pharmaceuticals Limited, „Metabolic’s obesity drug – Phase 2B clinical trial results“, oznámení pro australskou burzu ASX, 21. 2. 2007 (archiv SEC): sec.gov
8. Stier H, Vos E, Kenley D, „Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans“, Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013;3(1-2):7–15. DOI: 10.4021/jem157w
9. Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, Cox JE, Eichner D, „Detection and in vitro metabolism of AOD9604“, Drug Testing and Analysis, 2015;7(1):31–38. DOI: 10.1002/dta.1715
10. Kwon DR, Park GY, „Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model“, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015;45(4):426–432: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
11. U.S. Food and Drug Administration, „FDA Evaluation of AOD-9604-Related Bulk Drug Substances“, podklady pro Pharmacy Compounding Advisory Committee, 2024: fda.gov
12. WADA, „WADA Statement on substance AOD-9604“, 24. 4. 2013 (přetisk Mezinárodní vzpěračské federace): iwf.sport
13. WADA, „The Prohibited List“, kategorie S2: wada-ama.org
14. PubChem, „AOD-9604, CID 71300630“: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov