Melanotan II: příběh, mechanismus a studie peptidu

Arizona, 80. a 90. léta. Tým vědců z University of Arizona sleduje odvážnou myšlenku: co kdyby se kůže dala opálit bez dlouhého pobytu na slunci? Tmavší pigment by ji chránil přirozeně a lidé by se nemuseli vystavovat UV záření, které zvyšuje riziko rakoviny kůže.

Z této myšlenky vznikl peptid Melanotan II, známý také jako Melanotan 2 nebo zkráceně MT-II. A ten nakonec udělal něco úplně jiného, než jeho tvůrci plánovali.

Hormon, který tělu říká „opal se“

Když se člověk vystaví slunci, tělo uvolní hormon α-MSH (alfa-melanocyty stimulující hormon). Ten dá pigmentovým buňkám v kůži, melanocytům, jasný povel: začněte vyrábět melanin. Výsledkem je opálení.

Má to jeden háček. Tělu vlastní α-MSH se v organismu velmi rychle rozkládá, takže se jako léčivo nehodí. Vědci z University of Arizona proto začali navrhovat jeho stabilnější a silnější analogy:

• Nejdřív vznikl lineární Melanotan I (dnes afamelanotid). Jeho vlastnosti popsal tým Sawyer, Hruby, Hadley a kolegové v roce 1980 v časopise PNAS jako „superpotentní“ analog α-MSH s prodlouženým účinkem.
• Pak přišel kratší a mnohem silnější Melanotan II s cyklickou strukturou. Díky tzv. laktamovému můstku je odolnější vůči rozkladu enzymy, takže působí déle a v nižších dávkách.

Melanokortinový systém: síť, o které se málo mluví

Abychom pochopili, proč je Melanotan II tak zajímavý, musíme se podívat na systém, do kterého zasahuje. Melanokortinový systém je jedna z nejvšestrannějších signálních sítí v lidském těle. Podle přehledové práce Gantze a Fonga (American Journal of Physiology, 2003) ho tvoří:

• melanokortinové peptidy, které vznikají z jediného prekurzorového genu POMC (proopiomelanokortin); patří mezi ně α-MSH i ACTH, hormon řídící nadledviny,
• pět melanokortinových receptorů (MC1R až MC5R),
• dva přirození antagonisté, kteří receptory naopak tlumí (agouti protein a AgRP),
• dva pomocné proteiny, které ovlivňují, jak receptory fungují.

Výzkum podle stejné práce potvrdil roli tohoto systému v pigmentaci, zánětu a energetické rovnováze. Jinými slovy: tentýž systém, který rozhoduje o barvě kůže, zasahuje i do toho, kdy máme hlad. A právě to z něj dělá tak zajímavý cíl farmakologického výzkumu.

Jedna molekula, několik zámků

Každý z pěti receptorů ovládá něco jiného. Melanotan II funguje jako univerzální klíč: není selektivní a aktivuje receptory MC1R, MC3R, MC4R i MC5R. Jediný receptor, na který prakticky nepůsobí, je MC2R, receptor pro ACTH v nadledvinách.

Proto má jediná molekula tak překvapivě široký záběr.

Studie, která šla úplně jinam (1996)

V roce 1996 vyšla v časopise Life Sciences první pilotní studie Melanotanu II na lidech. Tři zdraví mužští dobrovolníci dostávali peptid podkožně po dobu dvou týdnů. Pigmentace kůže se zvýšila v obličeji, na horní části těla i na hýždích, tedy i na místech, která běžně slunci vystavena nejsou. Autoři navíc uvedli, že k tomu stačily výrazně nižší kumulativní dávky než u staršího Melanotanu I.

Vědci ale zaznamenali i něco, s čím nikdo nepočítal. U účastníků se objevily spontánní erekce trvající 1 až 5 hodin, doprovázené zvláštním komplexem protahování a zívání. Z opalovacího experimentu se tak stal začátek jednoho z nejzajímavějších směrů ve výzkumu sexuálních funkcí.

8 z 10: Výsledek, který nikdo nečekal

Výzkumníci tuhle stopu nenechali vychladnout. V roce 1998 publikovali v Journal of Urology dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou zkříženou studii na mužích s psychogenní erektilní dysfunkcí:

• 8 z 10 mužů mělo po podání Melanotanu II klinicky zřetelnou erekci.
• Rigidita nad 80 % trvala v průměru 38 minut oproti 3 minutám u placeba.
• Nežádoucí účinky (nevolnost, protahování a zívání, snížená chuť k jídlu) byly přechodné a žádný nevyžadoval léčbu.

Navazující studie z roku 2000 (časopis Urology) testovala Melanotan II u mužů s erektilní dysfunkcí a organickými rizikovými faktory. I u nich peptid vyvolal erekci výrazně častěji než placebo a účastníci hlásili vyšší sexuální touhu. Souhrnná práce stejného týmu uvádí, že ve 20 sledovaných případech vedl Melanotan II k erekci u 17 mužů, a to bez sexuální stimulace. Zvýšenou touhu hlásili účastníci po 68 % dávek Melanotanu II oproti 19 % u placeba.

Zásadní na tom bylo, kde látka působí. Klasické přípravky typu sildenafil zesilují reakci cév. Melanotan II působí centrálně, v mozku. Pro vědu to byl silný důkaz, že melanokortinový systém hraje v sexualitě klíčovou roli.

Tři dědicové: Léky, které by bez melanokortinového výzkumu nevznikly

Samotný Melanotan II nikdy neprošel velkými klinickými studiemi fáze III. Výzkum melanokortinového systému, ve kterém hrál hlavní roli, ale otevřel cestu třem lékům schváleným americkým úřadem FDA:

1. Bremelanotid (Vyleesi) – přímý příbuzný Melanotanu II, vyvinutý právě kvůli účinku na sexualitu. FDA ho schválilo 21. června 2019 k léčbě získané generalizované poruchy sníženého sexuálního apetitu (HSDD) u žen před menopauzou. Zajímavost: podle FDA se u zhruba 1 % pacientek v klinických studiích objevilo ztmavnutí kůže nebo dásní. Pigmentační „podpis“ rodiny Melanotanů je tedy vidět i tady.
2. Afamelanotid (Scenesse) – původní Melanotan I, starší sourozenec. FDA ho schválilo 8. října 2019 k prevenci fototoxických reakcí u dospělých s erytropoetickou protoporfyrií, vzácným onemocněním, při kterém světlo vyvolává bolestivé reakce. Registrován je i v Evropské unii.
3. Setmelanotid (Imcivree) – nevznikl přímo z Melanotanu II, ale je agonistou stejného receptoru MC4R, který řídí hlad. FDA ho schválilo v listopadu 2020 pro obezitu způsobenou vzácnými genetickými poruchami (deficit POMC, PCSK1 nebo LEPR). Jeho indikace se od té doby rozšířily, mimo jiné o Bardetův-Biedlův syndrom.

Původní snaha o bezpečnější opálení tak nepřímo přispěla k léčbě sexuální dysfunkce, světelné přecitlivělosti i genetické obezity.

Časová osa: Od kožního hormonu k lékům FDA

Co zjistil výzkum na zvířatech

V laboratořích se Melanotan II stal jedním z hlavních referenčních nástrojů pro studium melanokortinového systému:

• Chuť k jídlu: Přelomová studie v časopise Nature (1997) ukázala, že Melanotan II u myší tlumí příjem potravy přes melanokortinové receptory v mozku. Pomohla tak odhalit roli MC4R v regulaci hladu, tedy právě tu dráhu, na kterou dnes cílí setmelanotid.
• Neurověda: Studie v PLoS One (2019) zjistila, že Melanotan II zvrátil některé projevy podobné autismu v myším modelu mateřské imunitní aktivace, včetně zlepšení sociálního chování.

Tato zjištění pocházejí ze zvířecích modelů a dosud nebyla ověřena v kontrolovaných studiích na lidech.

Proč je Melanotan II ve výzkumu stále tak důležitý

I po více než třiceti letech od svého vzniku zůstává Melanotan II v laboratořích velmi využívanou látkou. Důvodů je několik:

• Je to „měřítko“. Při vývoji nových, selektivnějších peptidů slouží jako referenční agonista, se kterým vědci porovnávají, jak silně a na které receptory nové molekuly působí.
• Pomáhá rozplétat funkce receptorů. Protože aktivuje čtyři z pěti melanokortinových receptorů, lze s ním v kombinaci se selektivními blokátory zjistit, který receptor stojí za kterým účinkem.
• Je stabilní. Cyklická struktura ho chrání před rychlým rozkladem, což usnadňuje laboratorní práci ve srovnání s tělu vlastním α-MSH.
• Má bohatou literaturu. Existují desítky let publikovaných dat, na která mohou nové studie navazovat.

Chemický profil Melanotanu II

Pro výzkumné účely je užitečné znát základní charakteristiky látky:

Nejčastější otázky

Je Melanotan II totéž co melatonin?

Ne. Názvy si lidé pletou často, ale jde o úplně jiné látky. Melatonin je hormon, který řídí spánek. Melanotan II je syntetický analog hormonu α-MSH.

Jaký je rozdíl mezi Melanotanem I a Melanotanem II?

Melanotan I (afamelanotid) je delší lineární peptid zaměřený hlavně na pigmentaci. Melanotan II je kratší, cyklický a silnější a aktivuje víc melanokortinových receptorů najednou. Proto má kromě vlivu na pigmentaci i účinky na sexuální funkce a chuť k jídlu.

Je Melanotan II totéž co PT-141?

Ne, ale jsou to blízcí příbuzní. PT-141 (bremelanotid) vznikl z Melanotanu II a byl vyvinut se zaměřením na sexuální funkce. Jako Vyleesi je od roku 2019 schválen FDA.

Proč Melanotan II ovlivňuje tolik věcí najednou?

Protože není selektivní. Aktivuje čtyři z pěti melanokortinových receptorů a každý z nich řídí jinou oblast: pigmentaci, energetickou rovnováhu, chuť k jídlu, sexualitu nebo činnost žláz.

Jaký je rozdíl mezi eumelaninem a feomelaninem?

Jsou to dva hlavní typy melaninu. Eumelanin je tmavě hnědý až černý pigment, který kůži opaluje a lépe ji chrání před UV zářením. Feomelanin je žlutočervený pigment, typický například pro zrzavé vlasy, a před UV chrání méně. Aktivace receptoru MC1R posouvá tvorbu pigmentu právě směrem k eumelaninu.

Čím se působení Melanotanu II liší od sildenafilu?

Sildenafil působí v cévách penisu a zesiluje reakci, která už byla spuštěna sexuální stimulací. Melanotan II působí v mozku přes melanokortinové receptory. Ve studiích proto vyvolával erekci i bez sexuální stimulace a účastníci hlásili zvýšenou sexuální touhu.

Proč se o Melanotanu II mluví v souvislosti s opálením?

Protože aktivuje receptor MC1R na melanocytech, který spouští tvorbu tmavého pigmentu eumelaninu. V první studii z roku 1996 se pigmentace zvýšila i na částech těla, které běžně nejsou vystaveny slunci.

Co znamená označení „research use only“?

Označení „pouze pro výzkumné účely“ znamená, že látka je určena pro laboratorní a vědecký výzkum, například studium receptorů nebo buněčných modelů. Nejde o léčivo ani doplněk stravy a není určena k použití u lidí.

Proč je u výzkumných peptidů důležitý certifikát analýzy (CoA)?

Certifikát analýzy dokládá, že látka v balení opravdu odpovídá deklaraci. Typicky obsahuje výsledek HPLC (vysokoúčinné kapalinové chromatografie), který udává čistotu, a hmotnostní spektrometrie (MS), která potvrzuje identitu molekuly. Pro výzkum je to zásadní: bez ověřené čistoty a identity nelze výsledkům experimentu věřit.

Je Melanotan II schválený jako lék?

Ne. Melanotan II není registrován jako léčivo u FDA, EMA ani SÚKL a je dostupný výhradně jako výzkumná látka (research use only). Schválení jsou jeho příbuzní bremelanotid (Vyleesi) a afamelanotid (Scenesse).

Shrnutí

Melanotan II je jedním z nejlepších příběhů moderní farmakologie o tom, že věda často najde něco jiného, než hledala. Měl přinést bezpečnější opálení. Místo toho pomohl ukázat, že mozek ovládá sexuální touhu i hlad přes melanokortinové receptory, a přispěl k cestě, na jejímž konci jsou léky schválené FDA. Pro vědce zůstává cenným výzkumným nástrojem pro pochopení systému, který propojuje kůži, mozek, chuť k jídlu i sexualitu.

Přehled Melanotanu II a dalších výzkumných peptidů včetně jejich mechanismů účinku najdete v našem glosáři výzkumných látek: Melanotan II.

Zdroje

1. Sawyer TK, Sanfilippo PJ, Hruby VJ, Engel MH, Heward CB, Burnett JB, Hadley ME, „4-Norleucine, 7-D-phenylalanine-α-melanocyte-stimulating hormone: a highly potent α-melanotropin with ultralong biological activity“, PNAS, 1980: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
2. Al-Obeidi F, Castrucci AM, Hadley ME, Hruby VJ, „Potent and prolonged acting cyclic lactam analogues of α-melanotropin: design based on molecular dynamics“, Journal of Medicinal Chemistry, 1989;32(12):2555–2561: experts.arizona.edu
3. Lan EL, Ugwu SO et al., „Preformulation studies with melanotan II: a potential skin cancer chemopreventive peptide“, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1994.
4. Dorr RT et al., „Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study“, Life Sciences, 1996;58(20):1777–1784: experts.arizona.edu
5. Wessells H et al., „Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study“, Journal of Urology, 1998;160(2):389–393: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
6. Wessells H, Gralnek D et al., „Effect of an alpha-melanocyte stimulating hormone analog on penile erection and sexual desire in men with organic erectile dysfunction“, Urology, 2000;56:641–646: experts.arizona.edu
7. Wessells H, Levine N, Hadley ME, Dorr R, Hruby V, „Melanocortin receptor agonists, penile erection, and sexual motivation: Human studies with Melanotan II“, International Journal of Impotence Research: experts.arizona.edu
8. Hadley ME, Dorr RT, „Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization“, Peptides, 2006;27(4):921–930: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
9. Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD, „Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome“, Nature, 1997: experts.arizona.edu
10. Minakova E et al., „Melanotan-II reverses autistic features in a maternal immune activation mouse model of autism“, PLoS One, 2019: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
11. Gantz I, Fong TM, „The melanocortin system“, American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 2003.
12. „Observations on the Evolution of the Melanocortin Receptor Gene Family: Distinctive Features of the Melanocortin-2 Receptor“, Frontiers in Neuroscience, 2013, DOI: 10.3389/fnins.2013.00028
13. FDA – schválení přípravku Vyleesi (bremelanotid), 21. 6. 2019: biospace.com
14. Drugs.com – historie schválení přípravku Scenesse (afamelanotid): drugs.com
15. EMA – Scenesse, souhrnná zpráva o hodnocení (EPAR): ema.europa.eu
16. Drugs.com – historie schválení přípravku Imcivree (setmelanotid): drugs.com
17. Wikipedia – Melanotan II (sumární vzorec, molární hmotnost, CAS): en.wikipedia.org