GHRP-6 peptid: historie, výzkum a srovnání s ipamorelinem

GHRP-6 je krátký syntetický peptid ze šesti aminokyselin. Vznikl v laboratoři dřív, než vědci znali receptor, na který působí, i přirozený hormon, který tento receptor v těle aktivuje. Příběh GHRP-6 je proto zároveň příběhem objevu ghrelinu.

Historie: od analogů enkefalinu k ghrelinu

Na začátku stál americký endokrinolog Cyril Bowers z Tulane University v New Orleans. Jeho laboratoř ve druhé polovině 70. let zkoumala syntetické analogy enkefalinů, tedy krátkých opioidních peptidů. Některé z nich nečekaně uvolňovaly růstový hormon (GH) z buněk krysí hypofýzy. První sloučeniny ale působily slabě a jen v pokusech in vitro.

Postupnými úpravami struktury vznikl hexapeptid His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂. Bowers a kolegové ho popsali v roce 1984 v časopise Endocrinology. Později dostal název GHRP-6, z anglického growth hormone–releasing peptide. Byl to první GHRP s výrazným účinkem i v živém organismu. V pokusech uvolňoval GH u potkanů, opic, jehňat i telat a odpověď rostla s dávkou. Hladiny LH, FSH, TSH a prolaktinu se v těchto pokusech neměnily. Somatostatin, přirozený brzdič sekrece GH, odpověď na GHRP-6 tlumil.

GHRP-6 se neváže na receptor pro GHRH, tedy hypotalamický hormon, který uvolňování GH běžně řídí. Bowers proto v 80. letech vyslovil hypotézu, že GHRP napodobuje dosud neznámý přirozený hormon. Její ověření trvalo více než deset let:

• 1990: studie se zdravými muži ukázala, že GHRP-6 a GHRH podané společně uvolňují víc GH, než odpovídá součtu jejich samostatných účinků (synergie).
• 1996: tým firmy Merck (Howard a kolegové) naklonoval receptor, přes který tyto látky působí. Nachází se v hypofýze a v hypotalamu a dostal název receptor pro sekretagoga růstového hormonu (GHS-R). Dnes se označuje GHS-R1a.
• 1999: japonský tým Kojimy a Kangawy izoloval ze žaludku potkanů přirozený ligand tohoto receptoru. Jde o peptid z 28 aminokyselin a autoři ho pojmenovali ghrelin.

GHRP-6 mezitím posloužil firmě Merck i jako vzor pro vývoj nepeptidových látek, mezi nimi ibutamorenu (MK-677). Zjednodušeně řečeno: syntetický peptid pomohl najít receptor a receptor pak přivedl vědce k přirozenému hormonu.

Mechanismus působení podle výzkumu

GHRP-6 je agonista receptoru GHS-R1a. Váže se na něj a aktivuje ho podobně jako ghrelin. Receptor patří mezi receptory spřažené s G-proteiny a signál předává přes fosfolipázu C, tedy jinou cestou než receptor pro GHRH. Výzkum ho popisuje na dvou místech:

• v hypofýze, kde GHRP-6 v pokusech in vitro přímo uvolňuje GH z buněk, které ho tvoří (somatotrofů),
• v hypotalamu, kde se podílí na řízení pulzního vylučování GH.

Klíčová je souhra s GHRH. Bowers ve svém historickém přehledu uvádí, že GHRP zvyšuje u lidí pulzní sekreci GH a že k tomu je potřeba vlastní GHRH organismu. Synergie popsaná v roce 1990 podporuje závěr, že obě látky působí na odlišných, vzájemně se doplňujících drahách. Podle přehledu Sigalose a Pastuszaka zůstává uvolňování GH po sekretagozích pulzní a podléhá negativní zpětné vazbě.

Selektivita GHRP-6 pro růstový hormon ale není úplná. Ve studii se zdravými muži z roku 1990 se při nejvyšší testované dávce zhruba dvojnásobně zvýšily také hladiny prolaktinu a kortizolu. Hladiny LH a TSH se neměnily. Studie spánku z roku 1995, kterou cituje přehled Sigalose a Pastuszaka, popsala po GHRP-6 vzestup GH, ACTH i kortizolu.

Chuť k jídlu a ghrelinová dráha

Ghrelin je známý tím, že kromě GH ovlivňuje i signály hladu. Podobný rys výzkum popisuje u GHRP. Bowers uvádí, že prvním náznakem širšího působení GHRP bylo právě zvýšení příjmu potravy. V pokusu z roku 1995 dostávali sytí potkani GHRP-6 přímo do mozkových komor. Výskyt příjmu potravy rostl s dávkou, ale hladina GH v krvi se úměrně neměnila. Autoři proto usoudili, že efekt probíhá mechanismem nezávislým na uvolňování GH. U příbuzného GHRP-2 popsaly malé studie s dobrovolníky vyšší příjem potravy při následném jídle.

GHRP-6, GHRP-2 a ipamorelin: srovnání

Všechny tři látky patří mezi syntetická sekretagoga růstového hormonu a působí přes stejný receptor. Liší se stavbou a tím, jak selektivně podle studií uvolňují GH. Nejpřímější srovnání nabízí studie Rauna a kolegů z firmy Novo Nordisk z roku 1998. Tým v ní představil ipamorelin a porovnal ho s GHRP-6 a GHRP-2 na buňkách krysí hypofýzy, na potkanech a na prasatech.

Ze srovnání plynou tři hlavní rozdíly:

• Stavba. GHRP-2 se od GHRP-6 liší prvními dvěma aminokyselinami: místo His-D-Trp nese D-Ala a D-2-naftylalanin (D-2-Nal). Ipamorelin je kratší pentapeptid. Vznikl v sérii sloučenin, kterým chybí centrální dvojice Ala-Trp z GHRP-1, a na začátku má nestandardní aminokyselinu Aib (kyselinu 2-aminoisomáselnou).
• Selektivita. U prasat zvyšovaly GHRP-6 i GHRP-2 kromě GH také ACTH a kortizol. Ipamorelin tyto hormony nezvyšoval víc než samotný GHRH. Autoři ho proto označili za první selektivní sekretagogum GH. Jde o výsledek ze studie na zvířatech.
• Využití. GHRP-2 se v Japonsku používá v klinické diagnostice jako stimulační test sekrece GH. GHRP-6 zůstává výzkumnou látkou.

Další směry výzkumu

Mimo osu růstového hormonu se GHRP-6 zkoumá hlavně v buněčných a zvířecích modelech. Část této práce se týká druhého receptoru, CD36. V roce 2002 kanadský tým zjistil, že se na něj v srdeční tkáni váže hexarelin, další peptid ze skupiny GHRP. Přehled skupiny z Centra pro genetické inženýrství a biotechnologii v Havaně z roku 2017 uvádí, že GHRP se vážou na oba receptory, a zmiňuje tyto oblasti výzkumu:

• Srdce: modely infarktu myokardu, například u prasat, ve kterých autoři popisují menší rozsah poškození srdečního svalu.
• Játra a další orgány: v modelu ischemie a reperfuze jater autoři po předchozím podání GHRP-6 popsali menší poškození jater i vzdálených orgánů a nižší známky zánětu a oxidačního stresu.
• Fibróza: modely jaterní cirhózy a hypertrofických jizev, ve kterých GHRP-6 snižoval ukládání kolagenu.

Jde o výsledky z experimentálních modelů. Autoři přehledu sami uvádějí, že GHRP na své klinické uplatnění zatím čekají. Z výsledků na zvířatech nelze vyvozovat závěry pro člověka.

Regulační a sportovní status

GHRP-6 není v Evropské unii ani v USA schválen jako léčivý přípravek. Přehled z roku 2018 uvádí, že GHRP nejsou schválené americkým úřadem FDA. FDA navíc v září 2023 zařadil GHRP-6 do kategorie 2 látek pro přípravu léčiv v lékárnách (tzv. compounding), tedy mezi látky, které mohou představovat významné bezpečnostní riziko. Jako důvody uvádí možnou imunogenitu kvůli agregaci a nečistotám odvozeným od peptidu a možný vliv na kortizol a hladinu glukózy v krvi.

Seznam zakázaných látek Světové antidopingové agentury (WADA) pro rok 2026 uvádí GHRP-6 jmenovitě v oddílu S2.2.4, mezi faktory uvolňujícími růstový hormon. Ve skupině peptidů uvolňujících GH je spolu s GHRP-2 (pralmorelinem), hexarelinem a dalšími GHRP. Ipamorelin je ve stejném oddílu mezi sekretagogy růstového hormonu. Látky třídy S2 jsou zakázané vždy, při soutěži i mimo ni, a zákaz se vztahuje i na látky s podobnou strukturou nebo podobným biologickým účinkem. Shrnutí změn seznamu pro rok 2027 žádnou změnu oddílu S2 neuvádí.

Identita GHRP-6 a proč na ní záleží

Dvě vlastnosti GHRP-6 kladou na kontrolu kvality zvláštní nároky:

• D-aminokyseliny. Tryptofan na pozici 2 a fenylalanin na pozici 5 jsou ve formě D, tedy zrcadlové k běžným aminokyselinám v bílkovinách. Peptid s D-aminokyselinou má stejnou hmotnost jako jeho verze se samými L-aminokyselinami. Při syntéze navíc může dojít k racemizaci a vzniku takzvaných diastereomerních nečistot.
• Amidovaný C-konec. Lysin na konci řetězce nese skupinu –NH₂ místo volné karboxylové kyseliny. Amid a volná kyselina se liší přibližně o 1 dalton.

Proto se identita a čistota posuzují zvlášť. Chromatografie (HPLC) ukazuje čistotu, tedy podíl hlavní látky ve vzorku. Hmotnostní spektrometrie (MS) potvrzuje identitu: změří molekulovou hmotnost a odhalí například peptid s chybějící nebo přebývající aminokyselinou nebo neamidovanou formu. Záměnu D- a L-aminokyseliny ale MS sama nerozliší, protože hmotnost se nemění. K ověření konfigurace slouží specializované metody, například chirální analýza aminokyselin po hydrolýze peptidu.

Certifikáty analýzy k jednotlivým šaržím najdete na stránce Certifikáty. Šarži přiřadíte podle data výroby na obalu. GHRP-6 pro laboratorní a výzkumné účely nabízíme jako lyofilizát v ampuli: GHRP-6 10 mg.

Nejčastější otázky

Jaký je rozdíl mezi GHRP-6 a ipamorelinem?

Obě látky působí přes receptor GHS-R1a. GHRP-6 je hexapeptid popsaný v roce 1984, ipamorelin je kratší pentapeptid, který v roce 1998 představila firma Novo Nordisk. Ve srovnávací studii na prasatech zvyšovaly GHRP-6 i GHRP-2 kromě růstového hormonu také ACTH a kortizol, ipamorelin nikoli. Proto se ipamorelin ve výzkumu označuje za selektivnější.

Je GHRP-6 na seznamu zakázaných látek WADA?

Ano. Seznam WADA pro rok 2026 ho uvádí jmenovitě v oddílu S2.2.4 mezi peptidy uvolňujícími růstový hormon. Zakázaný je po celý rok, při soutěži i mimo ni. Ve stejném oddílu jsou i GHRP-2 a ipamorelin.

Jak souvisí GHRP-6 s ghrelinem?

GHRP-6 vznikl jako syntetická látka dřív, než byl ghrelin objeven, a působí na stejný receptor GHS-R1a. Výzkum GHRP vedl v roce 1996 k nalezení tohoto receptoru a v roce 1999 k izolaci ghrelinu jako jeho přirozeného ligandu.

Je GHRP-6 schválený jako lék?

Ne. GHRP-6 není v EU ani v USA registrován jako léčivý přípravek. Je dostupný pouze jako výzkumná látka pro laboratorní účely.

Zdroje

1. Bowers CY, Momany FA, Reynolds GA, Hong A, On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone, Endocrinology, 1984;114(5):1537–1545. DOI: 10.1210/endo-114-5-1537
2. Bowers CY, Reynolds GA, Durham D, Barrera CM, Pezzoli SS, Thorner MO, Growth hormone (GH)-releasing peptide stimulates GH release in normal men and acts synergistically with GH-releasing hormone, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1990;70(4):975–982. DOI: 10.1210/jcem-70-4-975
3. Howard AD, Feighner SD, Cully DF a kol., A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release, Science, 1996;273(5277):974–977. DOI: 10.1126/science.273.5277.974
4. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K, Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach, Nature, 1999;402(6762):656–660. DOI: 10.1038/45230
5. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH, Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue, European Journal of Endocrinology, 1998;139(5):552–561. DOI: 10.1530/eje.0.1390552
6. Bowers CY, History to the discovery of ghrelin, Methods in Enzymology, 2012;514:3–32. DOI: 10.1016/B978-0-12-381272-8.00001-5
7. Sigalos JT, Pastuszak AW, The Safety and Efficacy of Growth Hormone Secretagogues, Sexual Medicine Reviews, 2018;6(1):45–53: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
8. Locke W, Kirgis HD, Bowers CY, Abdoh AA, Intracerebroventricular growth-hormone-releasing peptide-6 stimulates eating without affecting plasma growth hormone responses in rats, Life Sciences, 1995;56(16):1347–1352. DOI: 10.1016/0024-3205(95)00087-9
9. Bodart V, Febbraio M, Demers A a kol., CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart, Circulation Research, 2002;90(8):844–849. DOI: 10.1161/01.res.0000016164.02525.b4
10. Berlanga-Acosta J, Abreu-Cruz A, Herrera DGB a kol., Synthetic Growth Hormone-Releasing Peptides (GHRPs): A Historical Appraisal of the Evidences Supporting Their Cytoprotective Effects, Clinical Medicine Insights: Cardiology, 2017;11:1179546817694558: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
11. Suzuki S, Ruike Y, Ishiwata K a kol., Clinical Usefulness of the Growth Hormone-Releasing Peptide-2 Test for Hypothalamic-Pituitary Disorder, Journal of the Endocrine Society, 2022;6(8):bvac088: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
12. D'Hondt M, Bracke N, Taevernier L a kol., Related impurities in peptide medicines, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2014;101:2–30. DOI: 10.1016/j.jpba.2014.06.012
13. Livnat I, Tai HC, Jansson ET a kol., A d-Amino Acid-Containing Neuropeptide Discovery Funnel, Analytical Chemistry, 2016;88(23):11868–11876: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
14. PubChem, GHRP-6 (CID 9919153), pralmorelin (CID 6918245), ipamorelin (CID 9831659), National Library of Medicine: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
15. U.S. Food and Drug Administration, Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks, FDA, stav k dubnu 2026: fda.gov
16. World Anti-Doping Agency, Prohibited List 2026, WADA, 2025: wada-ama.org
17. World Anti-Doping Agency, Summary of Major Modifications and Explanatory Notes, 2027 Prohibited List, WADA, 2026: wada-ama.org