GHRP-6: historia, mechanizm i różnice wobec ipamoreliny

GHRP-6 to krótki syntetyczny peptyd złożony z sześciu aminokwasów. Powstał w laboratorium, zanim naukowcy poznali receptor, na który działa, i naturalny hormon, który ten receptor aktywuje w organizmie. Historia GHRP-6 jest więc jednocześnie historią odkrycia greliny.

Historia: od analogów enkefaliny do greliny

Wszystko zaczęło się od amerykańskiego endokrynologa Cyrila Bowersa z Tulane University w Nowym Orleanie. W drugiej połowie lat 70. jego laboratorium badało syntetyczne analogi enkefalin, czyli krótkich peptydów opioidowych. Niektóre z nich niespodziewanie uwalniały hormon wzrostu (GH) z komórek szczurzej przysadki. Pierwsze związki działały jednak słabo i tylko in vitro.

Stopniowe zmiany struktury doprowadziły do heksapeptydu His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂. Bowers i współpracownicy opisali go w 1984 roku w czasopiśmie Endocrinology. Później otrzymał nazwę GHRP-6, od angielskiego growth hormone–releasing peptide. Był to pierwszy GHRP o wyraźnym działaniu także w żywym organizmie. W doświadczeniach uwalniał GH u szczurów, małp, jagniąt i cieląt, a odpowiedź rosła wraz z dawką. Poziomy LH, FSH, TSH i prolaktyny nie zmieniały się w tych doświadczeniach. Somatostatyna, naturalny hamulec wydzielania GH, osłabiała odpowiedź na GHRP-6.

GHRP-6 nie wiąże się z receptorem GHRH, czyli hormonu podwzgórza, który zwykle steruje uwalnianiem GH. Dlatego w latach 80. Bowers postawił hipotezę, że GHRP naśladuje nieznany jeszcze naturalny hormon. Jej potwierdzenie zajęło ponad dziesięć lat:

• 1990: badanie z udziałem zdrowych mężczyzn wykazało, że GHRP-6 i GHRH podane razem uwalniają więcej GH, niż wynosi suma ich osobnych efektów (synergia).
• 1996: zespół firmy Merck (Howard i współpracownicy) sklonował receptor, przez który działają te związki. Występuje w przysadce i podwzgórzu i otrzymał nazwę receptora sekretagogów hormonu wzrostu (GHS-R). Dziś oznacza się go jako GHS-R1a.
• 1999: japoński zespół Kojimy i Kangawy wyizolował z żołądka szczura naturalny ligand tego receptora. To peptyd złożony z 28 aminokwasów, który autorzy nazwali greliną.

W międzyczasie GHRP-6 posłużył firmie Merck także jako wzór przy opracowywaniu związków niepeptydowych, w tym ibutamorenu (MK-677). Mówiąc prościej: syntetyczny peptyd pomógł znaleźć receptor, a receptor doprowadził naukowców do naturalnego hormonu.

Mechanizm działania według badań

GHRP-6 jest agonistą receptora GHS-R1a. Wiąże się z nim i aktywuje go podobnie jak grelina. Receptor należy do receptorów sprzężonych z białkami G i przekazuje sygnał przez fosfolipazę C, czyli inną drogą niż receptor GHRH. Badania opisują go w dwóch miejscach:

• w przysadce, gdzie GHRP-6 w doświadczeniach in vitro bezpośrednio uwalnia GH z komórek, które go wytwarzają (somatotropów),
• w podwzgórzu, gdzie uczestniczy w sterowaniu pulsacyjnym wydzielaniem GH.

Kluczowa jest współpraca z GHRH. Bowers w swoim przeglądzie historycznym podaje, że GHRP zwiększa u ludzi pulsacyjne wydzielanie GH i że potrzebny jest do tego własny GHRH organizmu. Synergia opisana w 1990 roku wspiera wniosek, że obie substancje działają odrębnymi, uzupełniającymi się szlakami. Według przeglądu Sigalosa i Pastuszaka uwalnianie GH po sekretagogach pozostaje pulsacyjne i podlega ujemnemu sprzężeniu zwrotnemu.

Selektywność GHRP-6 wobec hormonu wzrostu nie jest jednak pełna. W badaniu ze zdrowymi mężczyznami z 1990 roku przy najwyższej testowanej dawce poziomy prolaktyny i kortyzolu wzrosły mniej więcej dwukrotnie. Poziomy LH i TSH się nie zmieniły. Badanie snu z 1995 roku, cytowane w przeglądzie Sigalosa i Pastuszaka, opisało po GHRP-6 wzrost GH, ACTH i kortyzolu.

Apetyt i szlak greliny

Grelina jest znana z tego, że oprócz GH wpływa także na sygnały głodu. Podobną cechę badania opisują u GHRP. Bowers podaje, że pierwszą oznaką szerszego działania GHRP był właśnie wzrost spożycia pokarmu. W doświadczeniu z 1995 roku najedzone szczury otrzymywały GHRP-6 bezpośrednio do komór mózgu. Częstość jedzenia rosła wraz z dawką, a poziom GH we krwi nie zmieniał się proporcjonalnie. Autorzy uznali więc, że efekt zachodzi przez mechanizm niezależny od uwalniania GH. W przypadku pokrewnego GHRP-2 niewielkie badania z udziałem ochotników opisały większe spożycie pokarmu podczas kolejnego posiłku.

GHRP-6, GHRP-2 i ipamorelina: porównanie

Wszystkie trzy związki należą do syntetycznych sekretagogów hormonu wzrostu i działają przez ten sam receptor. Różnią się budową oraz tym, jak selektywnie według badań uwalniają GH. Najbardziej bezpośrednie porównanie przynosi badanie Rauna i współpracowników z firmy Novo Nordisk z 1998 roku. Zespół przedstawił w nim ipamorelinę i porównał ją z GHRP-6 i GHRP-2 na komórkach szczurzej przysadki, na szczurach i na świniach.

Z porównania wynikają trzy główne różnice:

• Budowa. GHRP-2 różni się od GHRP-6 dwoma pierwszymi aminokwasami: zamiast His-D-Trp ma D-Ala i D-2-naftyloalaninę (D-2-Nal). Ipamorelina jest krótszym pentapeptydem. Powstała w serii związków pozbawionych centralnej pary Ala-Trp z GHRP-1 i zaczyna się od niestandardowego aminokwasu Aib (kwasu 2-aminoizomasłowego).
• Selektywność. U świń GHRP-6 i GHRP-2 zwiększały oprócz GH także ACTH i kortyzol. Ipamorelina nie podnosiła tych hormonów bardziej niż sam GHRH. Autorzy nazwali ją więc pierwszym selektywnym sekretagogiem GH. To wynik badania na zwierzętach.
• Zastosowanie. W Japonii GHRP-2 stosuje się w diagnostyce klinicznej jako test stymulacji wydzielania GH. GHRP-6 pozostaje substancją badawczą.

Inne kierunki badań

Poza osią hormonu wzrostu GHRP-6 bada się głównie w modelach komórkowych i zwierzęcych. Część tych prac dotyczy drugiego receptora, CD36. W 2002 roku kanadyjski zespół ustalił, że wiąże się z nim w tkance serca heksarelina, inny peptyd z grupy GHRP. Przegląd grupy z Centrum Inżynierii Genetycznej i Biotechnologii w Hawanie z 2017 roku podaje, że GHRP wiążą się z oboma receptorami, i wymienia następujące obszary badań:

• Serce: modele zawału mięśnia sercowego, na przykład u świń, w których autorzy opisują mniejszy zakres uszkodzenia mięśnia sercowego.
• Wątroba i inne narządy: w modelu niedokrwienia i reperfuzji wątroby autorzy opisali po wcześniejszym podaniu GHRP-6 mniejsze uszkodzenie wątroby i odległych narządów oraz mniej oznak stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego.
• Włóknienie: modele marskości wątroby i blizn przerostowych, w których GHRP-6 zmniejszał odkładanie kolagenu.

To wyniki z modeli doświadczalnych. Sami autorzy przeglądu piszą, że GHRP wciąż czekają na zastosowanie kliniczne. Wyników uzyskanych u zwierząt nie można przenosić na ludzi.

Status regulacyjny i sportowy

GHRP-6 nie jest zatwierdzony jako produkt leczniczy ani w Unii Europejskiej, ani w USA. Przegląd z 2018 roku stwierdza, że GHRP nie są zatwierdzone przez amerykańską agencję FDA. We wrześniu 2023 roku FDA zaliczyła ponadto GHRP-6 do kategorii 2 substancji do sporządzania leków w aptekach (tzw. compounding), czyli do substancji, które mogą stwarzać istotne ryzyko dla bezpieczeństwa. Jako powody podaje możliwą immunogenność związaną z agregacją i zanieczyszczeniami pochodnymi peptydu oraz możliwy wpływ na kortyzol i poziom glukozy we krwi.

Lista substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej (WADA) na 2026 rok wymienia GHRP-6 z nazwy w sekcji S2.2.4, wśród czynników uwalniających hormon wzrostu. Znajduje się w grupie peptydów uwalniających GH razem z GHRP-2 (pralmoreliną), heksareliną i innymi GHRP. Ipamorelina jest w tej samej sekcji wśród sekretagogów hormonu wzrostu. Substancje z klasy S2 są zabronione zawsze, w trakcie zawodów i poza nimi, a zakaz obejmuje także substancje o podobnej budowie chemicznej lub podobnym działaniu biologicznym. Podsumowanie zmian na liście 2027 nie wymienia żadnej zmiany w sekcji S2.

Tożsamość GHRP-6 i dlaczego ma znaczenie

Dwie cechy GHRP-6 stawiają kontroli jakości szczególne wymagania:

• D-aminokwasy. Tryptofan w pozycji 2 i fenyloalanina w pozycji 5 występują w formie D, czyli są lustrzanym odbiciem zwykłych aminokwasów w białkach. Peptyd z D-aminokwasem ma taką samą masę jak jego wersja złożona wyłącznie z L-aminokwasów. Podczas syntezy może ponadto dojść do racemizacji i powstania tzw. zanieczyszczeń diastereoizomerycznych.
• Amidowany koniec C. Końcowa lizyna ma grupę –NH₂ zamiast wolnego kwasu karboksylowego. Amid i wolny kwas różnią się o około 1 dalton.

Dlatego tożsamość i czystość ocenia się osobno. Chromatografia (HPLC) pokazuje czystość, czyli udział głównej substancji w próbce. Spektrometria mas (MS) potwierdza tożsamość: mierzy masę cząsteczkową i wykrywa na przykład peptyd z brakującym lub dodatkowym aminokwasem albo formę nieamidowaną. Sama MS nie odróżni jednak D-aminokwasu od L-aminokwasu, bo masa się nie zmienia. Konfigurację sprawdza się specjalistycznymi metodami, na przykład chiralną analizą aminokwasów po hydrolizie peptydu.

Certyfikaty analizy poszczególnych partii znajdziesz na stronie Certyfikaty. Partię przypiszesz na podstawie daty produkcji wydrukowanej na opakowaniu. Do celów laboratoryjnych i badawczych oferujemy GHRP-6 jako liofilizat w ampułce: GHRP-6 10 mg.

Najczęstsze pytania

Czym różni się GHRP-6 od ipamoreliny?

Obie substancje działają przez receptor GHS-R1a. GHRP-6 to heksapeptyd opisany w 1984 roku, a ipamorelina to krótszy pentapeptyd przedstawiony przez Novo Nordisk w 1998 roku. W badaniu porównawczym na świniach GHRP-6 i GHRP-2 zwiększały oprócz hormonu wzrostu także ACTH i kortyzol, a ipamorelina nie. Dlatego w badaniach ipamorelinę opisuje się jako bardziej selektywną.

Czy GHRP-6 jest na liście WADA?

Tak. Lista WADA na 2026 rok wymienia go z nazwy w sekcji S2.2.4 wśród peptydów uwalniających GH. Jest zabroniony przez cały rok, w trakcie zawodów i poza nimi. W tej samej sekcji są też GHRP-2 i ipamorelina.

Jaki jest związek GHRP-6 z greliną?

GHRP-6 powstał jako związek syntetyczny, zanim odkryto grelinę, i działa na ten sam receptor, GHS-R1a. Badania nad GHRP doprowadziły w 1996 roku do odkrycia tego receptora, a w 1999 roku do wyizolowania greliny jako jego naturalnego liganda.

Czy GHRP-6 jest zatwierdzonym lekiem?

Nie. GHRP-6 nie jest zarejestrowany jako produkt leczniczy ani w UE, ani w USA. Jest dostępny wyłącznie jako substancja badawcza do celów laboratoryjnych.

Źródła

1. Bowers CY, Momany FA, Reynolds GA, Hong A, On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone, Endocrinology, 1984;114(5):1537–1545. DOI: 10.1210/endo-114-5-1537
2. Bowers CY, Reynolds GA, Durham D, Barrera CM, Pezzoli SS, Thorner MO, Growth hormone (GH)-releasing peptide stimulates GH release in normal men and acts synergistically with GH-releasing hormone, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1990;70(4):975–982. DOI: 10.1210/jcem-70-4-975
3. Howard AD, Feighner SD, Cully DF i wsp., A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release, Science, 1996;273(5277):974–977. DOI: 10.1126/science.273.5277.974
4. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K, Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach, Nature, 1999;402(6762):656–660. DOI: 10.1038/45230
5. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH, Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue, European Journal of Endocrinology, 1998;139(5):552–561. DOI: 10.1530/eje.0.1390552
6. Bowers CY, History to the discovery of ghrelin, Methods in Enzymology, 2012;514:3–32. DOI: 10.1016/B978-0-12-381272-8.00001-5
7. Sigalos JT, Pastuszak AW, The Safety and Efficacy of Growth Hormone Secretagogues, Sexual Medicine Reviews, 2018;6(1):45–53: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
8. Locke W, Kirgis HD, Bowers CY, Abdoh AA, Intracerebroventricular growth-hormone-releasing peptide-6 stimulates eating without affecting plasma growth hormone responses in rats, Life Sciences, 1995;56(16):1347–1352. DOI: 10.1016/0024-3205(95)00087-9
9. Bodart V, Febbraio M, Demers A i wsp., CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart, Circulation Research, 2002;90(8):844–849. DOI: 10.1161/01.res.0000016164.02525.b4
10. Berlanga-Acosta J, Abreu-Cruz A, Herrera DGB i wsp., Synthetic Growth Hormone-Releasing Peptides (GHRPs): A Historical Appraisal of the Evidences Supporting Their Cytoprotective Effects, Clinical Medicine Insights: Cardiology, 2017;11:1179546817694558: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
11. Suzuki S, Ruike Y, Ishiwata K i wsp., Clinical Usefulness of the Growth Hormone-Releasing Peptide-2 Test for Hypothalamic-Pituitary Disorder, Journal of the Endocrine Society, 2022;6(8):bvac088: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
12. D'Hondt M, Bracke N, Taevernier L i wsp., Related impurities in peptide medicines, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2014;101:2–30. DOI: 10.1016/j.jpba.2014.06.012
13. Livnat I, Tai HC, Jansson ET i wsp., A d-Amino Acid-Containing Neuropeptide Discovery Funnel, Analytical Chemistry, 2016;88(23):11868–11876: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
14. PubChem, GHRP-6 (CID 9919153), pralmorelin (CID 6918245), ipamorelin (CID 9831659), National Library of Medicine: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
15. U.S. Food and Drug Administration, Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks, FDA, stan na kwiecień 2026: fda.gov
16. World Anti-Doping Agency, Prohibited List 2026, WADA, 2025: wada-ama.org
17. World Anti-Doping Agency, Summary of Major Modifications and Explanatory Notes, 2027 Prohibited List, WADA, 2026: wada-ama.org