GHRP-6: Geschichte, Mechanismus und Vergleich mit Ipamorelin

GHRP-6 ist ein kurzes synthetisches Peptid aus sechs Aminosäuren. Es entstand im Labor, bevor die Wissenschaft den Rezeptor kannte, an dem es wirkt, und das natürliche Hormon, das diesen Rezeptor im Körper aktiviert. Die Geschichte von GHRP-6 ist deshalb zugleich die Geschichte der Entdeckung von Ghrelin.

Geschichte: von Enkephalin-Analoga zu Ghrelin

Am Anfang stand der amerikanische Endokrinologe Cyril Bowers von der Tulane University in New Orleans. Sein Labor untersuchte in der zweiten Hälfte der 1970er-Jahre synthetische Analoga von Enkephalinen, also kurzen opioiden Peptiden. Einige davon setzten unerwartet Wachstumshormon (GH) aus Zellen der Rattenhypophyse frei. Die ersten Verbindungen wirkten jedoch schwach und nur in vitro.

Durch schrittweise Veränderungen der Struktur entstand das Hexapeptid His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂. Bowers und Kollegen beschrieben es 1984 in der Fachzeitschrift Endocrinology. Später erhielt es den Namen GHRP-6, vom englischen growth hormone–releasing peptide. Es war das erste GHRP mit deutlicher Wirkung auch im lebenden Organismus. In Versuchen setzte es GH bei Ratten, Affen, Lämmern und Kälbern frei, und die Antwort stieg mit der Dosis. Die Spiegel von LH, FSH, TSH und Prolaktin veränderten sich in diesen Versuchen nicht. Somatostatin, die natürliche Bremse der GH-Sekretion, dämpfte die Antwort auf GHRP-6.

GHRP-6 bindet nicht an den Rezeptor für GHRH, das Hormon des Hypothalamus, das die GH-Freisetzung normalerweise steuert. Bowers stellte deshalb in den 1980er-Jahren die Hypothese auf, dass GHRP ein noch unbekanntes natürliches Hormon nachahmt. Ihre Bestätigung dauerte mehr als zehn Jahre:

• 1990: Eine Studie mit gesunden Männern zeigte, dass GHRP-6 und GHRH gemeinsam mehr GH freisetzen, als der Summe ihrer Einzelwirkungen entspricht (Synergie).
• 1996: Ein Team von Merck (Howard und Kollegen) klonierte den Rezeptor, über den diese Substanzen wirken. Er kommt in der Hypophyse und im Hypothalamus vor und erhielt den Namen Wachstumshormon-Sekretagogum-Rezeptor (GHS-R). Heute wird er als GHS-R1a bezeichnet.
• 1999: Das japanische Team um Kojima und Kangawa isolierte aus dem Rattenmagen den natürlichen Liganden dieses Rezeptors. Es handelt sich um ein Peptid aus 28 Aminosäuren, das die Autoren Ghrelin nannten.

GHRP-6 diente Merck außerdem als Vorlage für die Entwicklung nicht-peptidischer Substanzen, darunter Ibutamoren (MK-677). Vereinfacht gesagt: Ein synthetisches Peptid half, den Rezeptor zu finden, und der Rezeptor führte die Forschung dann zum natürlichen Hormon.

Wirkmechanismus laut Forschung

GHRP-6 ist ein Agonist des GHS-R1a-Rezeptors. Es bindet an den Rezeptor und aktiviert ihn ähnlich wie Ghrelin. Der Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und leitet das Signal über die Phospholipase C weiter, also auf einem anderen Weg als der GHRH-Rezeptor. Die Forschung beschreibt ihn an zwei Orten:

• in der Hypophyse, wo GHRP-6 in In-vitro-Versuchen GH direkt aus den produzierenden Zellen (Somatotrophen) freisetzt,
• im Hypothalamus, wo er an der Steuerung der pulsatilen GH-Ausschüttung beteiligt ist.

Entscheidend ist das Zusammenspiel mit GHRH. Bowers schreibt in seinem historischen Überblick, dass GHRP beim Menschen die pulsatile GH-Sekretion steigert und dass dafür körpereigenes GHRH nötig ist. Die 1990 beschriebene Synergie stützt den Schluss, dass beide Substanzen auf getrennten, sich ergänzenden Signalwegen wirken. Laut dem Überblick von Sigalos und Pastuszak bleibt die GH-Freisetzung nach Sekretagoga pulsatil und unterliegt einer negativen Rückkopplung.

Die Selektivität von GHRP-6 für Wachstumshormon ist allerdings nicht vollständig. In der Studie mit gesunden Männern von 1990 verdoppelten sich bei der höchsten getesteten Dosis ungefähr auch die Spiegel von Prolaktin und Cortisol. LH und TSH veränderten sich nicht. Eine Schlafstudie von 1995, die der Überblick von Sigalos und Pastuszak zitiert, beschrieb nach GHRP-6 einen Anstieg von GH, ACTH und Cortisol.

Appetit und der Ghrelin-Signalweg

Ghrelin ist dafür bekannt, neben GH auch Hungersignale zu beeinflussen. Ein ähnliches Merkmal beschreibt die Forschung bei GHRP. Bowers berichtet, dass der erste Hinweis auf eine breitere Wirkung von GHRP gerade eine erhöhte Nahrungsaufnahme war. In einem Versuch von 1995 erhielten satte Ratten GHRP-6 direkt in die Hirnventrikel. Die Häufigkeit des Fressens stieg mit der Dosis, der GH-Spiegel im Blut veränderte sich jedoch nicht entsprechend. Die Autoren folgerten, dass der Effekt über einen von der GH-Freisetzung unabhängigen Mechanismus verläuft. Für das verwandte GHRP-2 beschrieben kleine Studien mit Freiwilligen eine höhere Nahrungsaufnahme bei einer anschließenden Mahlzeit.

GHRP-6, GHRP-2 und Ipamorelin im Vergleich

Alle drei Substanzen sind synthetische Wachstumshormon-Sekretagoga und wirken über denselben Rezeptor. Sie unterscheiden sich im Aufbau und darin, wie selektiv sie laut Studien GH freisetzen. Den direktesten Vergleich liefert eine Studie von Raun und Kollegen bei Novo Nordisk aus dem Jahr 1998. Darin stellte das Team Ipamorelin vor und verglich es mit GHRP-6 und GHRP-2 an Zellen der Rattenhypophyse, an Ratten und an Schweinen.

Aus dem Vergleich ergeben sich drei Hauptunterschiede:

• Aufbau. GHRP-2 unterscheidet sich von GHRP-6 in den ersten beiden Aminosäuren: Statt His-D-Trp trägt es D-Ala und D-2-Naphthylalanin (D-2-Nal). Ipamorelin ist ein kürzeres Pentapeptid. Es stammt aus einer Reihe von Verbindungen, denen das zentrale Ala-Trp-Paar von GHRP-1 fehlt, und beginnt mit der nicht proteinogenen Aminosäure Aib (2-Aminoisobuttersäure).
• Selektivität. Bei Schweinen erhöhten GHRP-6 und GHRP-2 neben GH auch ACTH und Cortisol. Ipamorelin steigerte diese Hormone nicht stärker als GHRH allein. Die Autoren bezeichneten es deshalb als erstes selektives GH-Sekretagogum. Es handelt sich um ein Ergebnis aus einer Tierstudie.
• Verwendung. In Japan wird GHRP-2 in der klinischen Diagnostik als Stimulationstest der GH-Sekretion eingesetzt. GHRP-6 bleibt eine Forschungssubstanz.

Weitere Forschungsrichtungen

Außerhalb der Wachstumshormon-Achse wird GHRP-6 vor allem in Zell- und Tiermodellen untersucht. Ein Teil dieser Arbeit betrifft einen zweiten Rezeptor, CD36. 2002 fand ein kanadisches Team, dass Hexarelin, ein weiteres Peptid der GHRP-Familie, im Herzgewebe daran bindet. Ein Überblick einer Gruppe des Zentrums für Gentechnik und Biotechnologie in Havanna von 2017 gibt an, dass GHRP an beide Rezeptoren binden, und nennt diese Forschungsfelder:

• Herz: Modelle des Myokardinfarkts, zum Beispiel bei Schweinen, in denen die Autoren eine geringere Schädigung des Herzmuskels beschreiben.
• Leber und andere Organe: In einem Modell der Leber-Ischämie und -Reperfusion beschrieben die Autoren nach vorheriger Gabe von GHRP-6 geringere Schäden an der Leber und an entfernten Organen sowie weniger Zeichen von Entzündung und oxidativem Stress.
• Fibrose: Modelle der Leberzirrhose und hypertropher Narben, in denen GHRP-6 die Ablagerung von Kollagen verringerte.

Es handelt sich um Ergebnisse aus experimentellen Modellen. Die Autoren des Überblicks schreiben selbst, dass GHRP noch auf eine klinische Anwendung warten. Aus Tierergebnissen lassen sich keine Schlüsse für den Menschen ziehen.

Regulatorischer Status und Sport

GHRP-6 ist weder in der Europäischen Union noch in den USA als Arzneimittel zugelassen. Ein Überblick von 2018 hält fest, dass GHRP von der US-Arzneimittelbehörde FDA nicht zugelassen sind. Im September 2023 nahm die FDA GHRP-6 zudem in die Kategorie 2 der Wirkstoffe für die Herstellung in Apotheken (Compounding) auf, also unter Substanzen, die erhebliche Sicherheitsrisiken darstellen können. Als Gründe nennt sie eine mögliche Immunogenität durch Aggregation und peptidbezogene Verunreinigungen sowie einen möglichen Einfluss auf Cortisol und Blutzucker.

Die Verbotsliste 2026 der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) nennt GHRP-6 namentlich im Abschnitt S2.2.4 unter den Wachstumshormon-Releasingfaktoren. Es steht in der Gruppe der GH-freisetzenden Peptide zusammen mit GHRP-2 (Pralmorelin), Hexarelin und weiteren GHRP. Ipamorelin ist im selben Abschnitt unter den Wachstumshormon-Sekretagoga aufgeführt. Substanzen der Klasse S2 sind jederzeit verboten, im Wettkampf und außerhalb, und das Verbot gilt auch für Substanzen mit ähnlicher chemischer Struktur oder ähnlicher biologischer Wirkung. Die Zusammenfassung der Änderungen für die Liste 2027 nennt keine Änderung im Abschnitt S2.

Identität von GHRP-6 und warum sie wichtig ist

Zwei Eigenschaften von GHRP-6 stellen besondere Anforderungen an die Qualitätskontrolle:

• D-Aminosäuren. Tryptophan an Position 2 und Phenylalanin an Position 5 liegen in der D-Form vor, also spiegelbildlich zu den üblichen Aminosäuren in Proteinen. Ein Peptid mit einer D-Aminosäure hat dieselbe Masse wie seine Version aus reinen L-Aminosäuren. Bei der Synthese kann es außerdem zur Racemisierung und zur Bildung sogenannter diastereomerer Verunreinigungen kommen.
• Amidiertes C-terminales Ende. Das endständige Lysin trägt eine –NH₂-Gruppe statt einer freien Carbonsäure. Amid und freie Säure unterscheiden sich um etwa 1 Dalton.

Deshalb werden Identität und Reinheit getrennt beurteilt. Die Chromatographie (HPLC) zeigt die Reinheit, also den Anteil der Hauptsubstanz in der Probe. Die Massenspektrometrie (MS) bestätigt die Identität: Sie misst die Molekülmasse und deckt zum Beispiel ein Peptid mit fehlender oder zusätzlicher Aminosäure oder die nicht amidierte Form auf. Eine D- und eine L-Aminosäure kann die MS allein jedoch nicht unterscheiden, weil sich die Masse nicht ändert. Die Konfiguration wird mit speziellen Methoden geprüft, etwa einer chiralen Aminosäureanalyse nach Hydrolyse des Peptids.

Analysenzertifikate zu einzelnen Chargen finden Sie auf der Seite Zertifikate. Die Charge ordnen Sie über das auf der Verpackung aufgedruckte Herstellungsdatum zu. Für Labor- und Forschungszwecke bieten wir GHRP-6 als Lyophilisat in der Ampulle an: GHRP-6 10 mg.

Häufige Fragen

Was ist der Unterschied zwischen GHRP-6 und Ipamorelin?

Beide wirken über den GHS-R1a-Rezeptor. GHRP-6 ist ein 1984 beschriebenes Hexapeptid, Ipamorelin ein kürzeres Pentapeptid, das Novo Nordisk 1998 vorstellte. In einer Vergleichsstudie an Schweinen erhöhten GHRP-6 und GHRP-2 neben Wachstumshormon auch ACTH und Cortisol, Ipamorelin dagegen nicht. Deshalb gilt Ipamorelin in der Forschung als selektiver.

Steht GHRP-6 auf der WADA-Liste?

Ja. Die WADA-Liste 2026 nennt es namentlich im Abschnitt S2.2.4 unter den GH-freisetzenden Peptiden. Es ist jederzeit verboten, im Wettkampf und außerhalb. Im selben Abschnitt stehen auch GHRP-2 und Ipamorelin.

Wie hängt GHRP-6 mit Ghrelin zusammen?

GHRP-6 entstand als synthetische Substanz, bevor Ghrelin entdeckt wurde, und wirkt am selben Rezeptor, GHS-R1a. Die GHRP-Forschung führte 1996 zur Entdeckung dieses Rezeptors und 1999 zur Isolierung von Ghrelin als seinem natürlichen Liganden.

Ist GHRP-6 als Arzneimittel zugelassen?

Nein. GHRP-6 ist weder in der EU noch in den USA als Arzneimittel zugelassen. Es ist nur als Forschungssubstanz für Laborzwecke erhältlich.

Quellen

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